2003 Fiscal Year Annual Research Report

ケモカインレセプターCCR5を標的とする新規低分子抗エイズ薬に関する研究

Research Project

Project/Area Number	15390174
Research Institution	Kagoshima University
Principal Investigator	馬場昌範鹿児島大学, 医学部, 教授 (70181039)
Keywords	エイズ / HIV-1 / 化学療法 / ケモカインレセプター / CCR5 / 経口吸収
Research Abstract	研究代表者が1999年に武田薬品工業との共同で,世界で最初に報告したCCR5を標的とする抗エイズ薬TAK-779(Baba et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 96:5698)は経口吸収性がなく,毒性の問題から臨床開発を断念した。その後,経口吸収性を有し,臨床試験が可能な薬剤の探索を続けた結果,新規化学構造を有するCCR5拮抗薬TAK-220の同定に成功した。TAK-220はTAK-779とは基本化学構造が全く異なる化合物で,CCR5に対するリガンドであるケモカイン,RANTESおよびMIP-1αの結合を数nMの濃度において阻害する能力を有していた。しかしながら,TAK-220はCCR1-,CCR2b-,CCR3-,CCR4-,およびCCR7発現細胞に対するそれぞれのリガンド結合をμMオーダーの濃度においても抑制しなかった。TAK-779の場合は,CCR2bに対するリガンドの結合もかなり低い濃度で抑制したことから,TAK-220はTAK-779よりもさらにCCR5に特異的な拮抗薬であることが明らかとなった。次にわれわれは,培養末梢単核球を用いて,TAK-220が種々の逆転写酵素およびプロテアーゼ阻害薬耐性臨床分離株を含むR5HIV-1(CCR5をコレセプターとして用いるHIV-1)の増殖を非常に低い濃度(50%および90%平均有効濃度はそれぞれ1.1および13nM)で抑制することを証明した。一方,TAK-220はX4HIV-1(CXCR4をコレセプターとして用いるHIV-1)に対しては抗ウイルス効果を全く示さなかった。さらに,TAK-220は高濃度のヒト血清添加によっても,抗HIV-1活性は減弱しないことが分かった。以上,今年度の本研究において,研究目的とする「経口吸収性を有する低分子CCR5拮抗薬の同定」に成功し,同定された物質TAK-220は新しい抗エイズ薬として有望な候補者になり得ると思われた。

Research Products
(6 results)

All Other

All Publications (6 results)

[Publications] Masanori Baba: "Inhibitors of HIV-1 gene expression and transcription"Current Topics in Medicinal Chemistry. (印刷中). (2004)
[Publications] Shinichi Imamura: "CCR5 antagonists as anti-HIV-1 agents. 1. Synthesis and biological evaluation of 5-oxopyrrolidine-3-carboxamide derivatives"Chemical and Pharmacological Bulletin. 52. 63-73 (2004)
[Publications] Kazuhiro Haraguchi: "Synthesis of a highly active new anti-HIV agent 2',3'-didehydro-3'-deoxy-4'-ethynylthymidine"Bioorganic Medicinal Chemistry Letters. 13. 3775-3777 (2003)
[Publications] Hiroshi Miyake: "A novel reporter T-cell line highly susceptible to both CCR5- and CXCR4-using human immunodeficiency virus type 1 and its application to drug susceptibility tests"Journal of Clinical Microbiology. 41. 2515-2521 (2003)
[Publications] Mika Okamoto: "Establishment of an in vitro assay system mimicking human immunodeficiency virus type 1-induced neural cell death and evaluation of inhibitors thereof"Journal of Virological Methods. 108. 195-203 (2003)
[Publications] Masanori Baba (分担): "HIV Chemotherapy : A Critical Review"Horizon Scientific Press, Norfolk, U.K.(印刷中). (2004)

2003 Fiscal Year Annual Research Report

ケモカインレセプターCCR5を標的とする新規低分子抗エイズ薬に関する研究

Principal Investigator

馬場 昌範 鹿児島大学, 医学部, 教授 (70181039)

Research Products

[Publications] Masanori Baba: "Inhibitors of HIV-1 gene expression and transcription"Current Topics in Medicinal Chemistry. (印刷中). (2004)

[Publications] Shinichi Imamura: "CCR5 antagonists as anti-HIV-1 agents. 1. Synthesis and biological evaluation of 5-oxopyrrolidine-3-carboxamide derivatives"Chemical and Pharmacological Bulletin. 52. 63-73 (2004)

[Publications] Kazuhiro Haraguchi: "Synthesis of a highly active new anti-HIV agent 2',3'-didehydro-3'-deoxy-4'-ethynylthymidine"Bioorganic Medicinal Chemistry Letters. 13. 3775-3777 (2003)

[Publications] Hiroshi Miyake: "A novel reporter T-cell line highly susceptible to both CCR5- and CXCR4-using human immunodeficiency virus type 1 and its application to drug susceptibility tests"Journal of Clinical Microbiology. 41. 2515-2521 (2003)

[Publications] Mika Okamoto: "Establishment of an in vitro assay system mimicking human immunodeficiency virus type 1-induced neural cell death and evaluation of inhibitors thereof"Journal of Virological Methods. 108. 195-203 (2003)

[Publications] Masanori Baba (分担): "HIV Chemotherapy : A Critical Review"Horizon Scientific Press, Norfolk, U.K.(印刷中). (2004)

馬場昌範鹿児島大学, 医学部, 教授 (70181039)