2003 Fiscal Year Annual Research Report

薬物依存の遺伝子治療及び予防法の開発の試み

Research Project

Project/Area Number	15390175
Research Category	Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
Research Institution	Kawasaki Medical School
Principal Investigator	大熊誠太郎川崎医科大学, 医学部, 教授 (30152086)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	渡辺悟川崎医科大学, 医学部, 講師 (90069055) 桂昌司川崎医科大学, 医学部, 助手 (80204452)
Keywords	薬物依存 / ジアゼパム結合阻害蛋白質 / L型高電位開口性Ca^<2+>チャネル / アルコール(エタノール) / モルヒネ / ニコチン / α1サブユニット / [^3H]diltiazem結合
Research Abstract	本研究計画では諸種の依存性薬物による身体依存形成に共通の発現機序の1つと考えられる脳内の内在性不安誘発物質であるジアゼパム結合阻害蛋白質(DBI)の発現にL型高電位開口性カルシウムチャネル(HVCC)の機能亢進が起因していることから、この機能亢進の機序について検索した。アルコール、モルヒネ、およびニコチン依存動物大脳皮質、およびこれら依存性薬物を連続曝露した初代培養マウス大脳皮質神経細胞を用い、Ca^<2+>流入実験により検討したところ、特に後者の実験系において、これら依存性薬物の連続曝露により、Ca^<2+>流入の増加が認められ、しかもこの流入増大はL型HVCC遮断薬によってのみ阻害され、他のHVCCの遮断薬は影響しないことから、L型HVCCの機能亢進に因ることが示唆された。ついで、L型HVCCにおいてチャネルを形成するα1サブユニットについてのWestern blot解析、ならびに[^3H]diltiazem結合実験などを行うことによりL型HVCCの機能亢進の原因を検索したところ、この機能亢進はいずれの薬物の場合においてもL型HVCCα1サブユニットの蛋白質発現の増加が原因となっていることが判明した。一方、精神依存を誘発するコカインやメタンフェタミンで同様の検討を行ったところ、L型HVCCの機能亢進が誘発されるが、L型HVCCα1サブユニットの蛋白質発現の増加は生じず、[^3H]diltiazem結合に対するα1サブユニットの結合親和性に起因していることが明らかとなった。

Research Products

(7 results)

All Other

All Publications (7 results)

[Publications] Mohri Y. et al.: "L-Type high voltage-gated calcium channels cause an increase In diazepam binding inhibitor mRNA expression after sustained exposure to ethanol in mouse cerebral cortical neurons"Brain Res.Mol.Brain Res.. 113. 52-56 (2003)
[Publications] 桂昌司: "薬物依存形成におけるdiazepam binding inhibitor(DBI)発現とL型電位依存性カルシウムチャネルの機能的関連性"神経化学. 42. 47-59 (2003)
[Publications] 大熊誠太郎, 桂昌司: "4.脳細胞分離・培養法"生物薬科学実験講座神経(脳)II. 11. 30-53 (2003)
[Publications] Ohsawa, Y. et al.: "Overexpression of P104L mutant caveolin-3 in mice develops hypertrophic cardiomyopathy with enhanced contractility in association with increased endothelial nitric oxide synthase activity"Human Mol.Gen.. 13. 151-157 (2004)
[Publications] Katsura, M. et al.: "Continuous exposure to nitric oxide enhances diazepam binding inhibitor mRNA expression in mouse cerebral cortical neurons"Brain Res.Mol.Brain Res.. (in press). (2004)
[Publications] Katsura, M, Ohkuma, S.: "Pharmacological basis for management of drug dependence"Ann.New York Acad.Sci.. (in press). (2004)
[Publications] 大熊誠太郎, 桂昌司(分担): "覚せい剤精神病と麻薬依存(佐藤光源, 櫻井映子編)"東北大学出版会. 186 (2004)

2003 Fiscal Year Annual Research Report

薬物依存の遺伝子治療及び予防法の開発の試み

Principal Investigator

大熊 誠太郎 川崎医科大学, 医学部, 教授 (30152086)

Research Products

[Publications] Mohri Y. et al.: "L-Type high voltage-gated calcium channels cause an increase In diazepam binding inhibitor mRNA expression after sustained exposure to ethanol in mouse cerebral cortical neurons"Brain Res.Mol.Brain Res.. 113. 52-56 (2003)

[Publications] 桂 昌司: "薬物依存形成におけるdiazepam binding inhibitor(DBI)発現とL型電位依存性カルシウムチャネルの機能的関連性"神経化学. 42. 47-59 (2003)

[Publications] 大熊誠太郎, 桂 昌司: "4.脳細胞分離・培養法"生物薬科学実験講座 神経(脳)II. 11. 30-53 (2003)

[Publications] Ohsawa, Y. et al.: "Overexpression of P104L mutant caveolin-3 in mice develops hypertrophic cardiomyopathy with enhanced contractility in association with increased endothelial nitric oxide synthase activity"Human Mol.Gen.. 13. 151-157 (2004)

[Publications] Katsura, M. et al.: "Continuous exposure to nitric oxide enhances diazepam binding inhibitor mRNA expression in mouse cerebral cortical neurons"Brain Res.Mol.Brain Res.. (in press). (2004)

[Publications] Katsura, M, Ohkuma, S.: "Pharmacological basis for management of drug dependence"Ann.New York Acad.Sci.. (in press). (2004)

[Publications] 大熊誠太郎, 桂 昌司(分担): "覚せい剤精神病と麻薬依存(佐藤光源, 櫻井映子編)"東北大学出版会. 186 (2004)

大熊誠太郎川崎医科大学, 医学部, 教授 (30152086)

[Publications] 桂昌司: "薬物依存形成におけるdiazepam binding inhibitor(DBI)発現とL型電位依存性カルシウムチャネルの機能的関連性"神経化学. 42. 47-59 (2003)

[Publications] 大熊誠太郎, 桂昌司: "4.脳細胞分離・培養法"生物薬科学実験講座神経(脳)II. 11. 30-53 (2003)

[Publications] 大熊誠太郎, 桂昌司(分担): "覚せい剤精神病と麻薬依存(佐藤光源, 櫻井映子編)"東北大学出版会. 186 (2004)