2004 Fiscal Year Annual Research Report
C型肝炎におけるミトコンドリア異常と肝炎・肝癌の病態
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15390226
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
小池 和彦 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (80240703)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
新谷 良澄 東京大学, 医学部附属病院, 助手 (80261965)
藤江 肇 東京大学, 医学部附属病院, 助手 (90332577)
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| Keywords | C型肝炎ウイルス / ミトコンドリア / コア蛋白 / ROS / プロテオミクス / 電子伝達系 / 肝発がん / トランスジェニックマウス |
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| Research Abstract |
C型慢性肝炎における肝発がん機序はまだ完全には解明されていない。我々は、HCVコア遺伝子トランスジェニックマウスを用いて肝発がんの機序に迫った。コア遺伝子トランスジェニックマウスにおいては、ヒトC型肝炎における肝がんと同様にマウスの後半生において肝がんが発生する。コア蛋白の発現は、肝脂肪化と相まって、肝内におけるROSの発生を増強させて細胞DNA障害を促進する。ROS産生の結果、ミトコンドリアDNAの障害がコア遺伝子トランスジェニックマウスで有意に増加しており、コア蛋白による炎症不在下のROS産生は、肝発がんの大きな要因と推定される。ROS産生の機序としては、ミトコンドリア電子伝達系の障害が原因と考えられた。詳細な検討によると、電子伝達系のコンプレックスIの機能がコア蛋白によって阻害され、NADHからNAD+への変換が低下してNADHの蓄積が起こること、それが細胞質から小胞体へ達してROSの産生に到ると推定された。ミトコンドリアのプロテオーム解析では、細胞増殖への関与やミトコンドリアのシャペロンとして働くprohibitinの著明な発現亢進が明らかとなった。また、antioxidantに関わるMnSOD、電子伝達系を担うcomplex III、ATP synthaseなどの発現変化を見出した。
これらの結果より、C型慢性肝炎における肝発がんにおいて、ミトコンドリアの障害が大きな役割を果たしている可能性が高まった。このミトコンドリ障害はHCVのウイルス蛋白によって引き起こされている点が、新しい観点からの肝発がん機序に迫るものとして、極めて重要と考えられる。さらに、ミトコンドリア保護作用をもつ薬剤を投与して、肝病変の改善をもたらすことを証明しつつある。
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