2003 Fiscal Year Annual Research Report

エピジェネティックな異常を標的とした消化器癌の新しい治療法の開発

Research Project

Project/Area Number	15390234
Research Institution	Sapporo Medical University
Principal Investigator	豊田実札幌医科大学, 医学部, 助手 (70270676)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	今井浩三札幌医科大学, 学長 (60117603)
Keywords	DNAメチル化 / ヒストンアセチル化 / クロマチン / がん抑制遺伝子 / エピジェネティクス
Research Abstract	消化器癌の発生と進展において、細胞周期調節やアポトーシスの制御に関わる遺伝子が、DNAメチルの異常により不活化されることが明らかとなってきた。DNAメチル化はエピジェネティックな変化であり、メチル化阻害剤により遺伝子発現を誘導出来る点に特徴がある。本研究では、メチル化阻害剤による癌治療の可能性を検討する目的で、アポトーシス関連遺伝子や腫瘍免疫の制御に関わる分子のメチル化と発現抑制、メチル化阻害剤による発現誘導について検討した。大腸癌や胃癌においてアポトーシス関連遺伝子であるDAP-kinaseやTMS1がメチル化により不活化していることを明らかにした。これらの遺伝子はメチル化阻害剤およびヒストン脱アセチル化阻害剤である、trichostatin Aにより相乗的に発現が誘導された。また、メチル化の標的遺伝子を網羅的に解析する目的で、ゲノムスクリーニング法であるMCA法を行い、BH3 only subfamilyに属するpro-apoptotic遺伝子HRKが異常メチル化の標的遺伝子であることを明らかにした。HRKの異常メチル化はMSI+CIMP+の腫瘍に効率に認められた。HRKが異常メチル化している細胞株をメチル化阻害剤により処理すると、遺伝子発現が誘導され、さらにヒストン脱アセチル化剤で処理することにより、アポトーシスを誘導出来た。消化器癌において、免疫担当細胞による監視機構からの回避は、癌の免疫療法において重要である。大腸癌および胃癌細胞において、MHC Class II分子の発現低下に、コアクチベーターである、CIITAの発現のイチル化が関与することを明らかにした。今後、メチル化阻害剤の臨床応用に向けて、動物モデルを用いて、より副作用の少ないメチル化阻害剤の投与スケジュールの設定を行う必要があると考えられる。

Research Products

(6 results)

All Other

All Publications (6 results)

[Publications] Toyota M, Sasaki Y, Satoh A et al.: "Epigenetic inactivation of CHFR in human tumors"Proc Natl Acad Sci USA.. 100巻・13号. 7818-7823 (2003)
[Publications] Satoh A, Toyota M, Itoh F et al.: "Epigenetic inactivation of CHFR and sensitivity to microtubule inhibitors in gastric cancer. Cancer Res."Cancer Res.. 63巻・24号. 8606-8613 (2003)
[Publications] Suzuki H, Watkins DN, Toyota M et al.: "Epigenetic inactivation of SFRP's complements genetic alterations to allow constitutive Wnt pathway signaling in human colorectal cancer"Nat.Genet.. 36巻・4号(In press). (2004)
[Publications] Sasaki Y, Mita H, Toyota M. et al.: "Identification of the interleukin-4 receptor α gene as a direct target for p73"Cancer Res.. 63巻・23号. 8145-8152 (2003)
[Publications] Palmisano WA, Crume KP, Toyota M. et al.: "Aberrant promoter methylation of the transcription factor genes PAX5 alpha and beta in human cancers"Cancer Res.. 63巻・15号. 4620-4625 (2003)
[Publications] Shen L, Toyota M, Kondo Y, et al.: "Aberrant DNA methylation of p57KIP2 identifies a cell-cycle regulatory pathway with prognostic impact in adult acute lymphocytic leukemia"Blood. 101巻・10号. 4131-4136 (2003)

2003 Fiscal Year Annual Research Report

エピジェネティックな異常を標的とした消化器癌の新しい治療法の開発

Principal Investigator

豊田 実 札幌医科大学, 医学部, 助手 (70270676)

Research Products

[Publications] Toyota M, Sasaki Y, Satoh A et al.: "Epigenetic inactivation of CHFR in human tumors"Proc Natl Acad Sci USA.. 100巻・13号. 7818-7823 (2003)

[Publications] Satoh A, Toyota M, Itoh F et al.: "Epigenetic inactivation of CHFR and sensitivity to microtubule inhibitors in gastric cancer. Cancer Res."Cancer Res.. 63巻・24号. 8606-8613 (2003)

[Publications] Suzuki H, Watkins DN, Toyota M et al.: "Epigenetic inactivation of SFRP's complements genetic alterations to allow constitutive Wnt pathway signaling in human colorectal cancer"Nat.Genet.. 36巻・4号(In press). (2004)

[Publications] Sasaki Y, Mita H, Toyota M. et al.: "Identification of the interleukin-4 receptor α gene as a direct target for p73"Cancer Res.. 63巻・23号. 8145-8152 (2003)

[Publications] Palmisano WA, Crume KP, Toyota M. et al.: "Aberrant promoter methylation of the transcription factor genes PAX5 alpha and beta in human cancers"Cancer Res.. 63巻・15号. 4620-4625 (2003)

[Publications] Shen L, Toyota M, Kondo Y, et al.: "Aberrant DNA methylation of p57KIP2 identifies a cell-cycle regulatory pathway with prognostic impact in adult acute lymphocytic leukemia"Blood. 101巻・10号. 4131-4136 (2003)

豊田実札幌医科大学, 医学部, 助手 (70270676)