2005 Fiscal Year Annual Research Report
生活習慣病の病態基盤としての脂肪肝・脂肪性肝炎の発症メカニズムと治療戦略
| Project/Area Number |
15390235
|
|---|
| Research Institution | Juntendo University |
|---|
Principal Investigator |
佐藤 信紘 順天堂大学, 医学部, 教授 (90028358)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
池嶋 健一 順天堂大学, 医学部, 講師 (20317382)
竹井 謙之 順天堂大学, 医学部, 助教授 (10306954)
荻原 達雄 順天堂大学, 医学部, 助教授 (80011196)
大草 敏史 順天堂大学, 医学部, 講師 (50160445)
榎本 信行 順天堂大学, 医学部, 助手 (20348973)
|
|---|
| Keywords | NASH / 酸化ストレス / 肝線維化 / アディポネクチン / 肝類洞壁細胞 / エンドトキシン / メタボリックシンドローム |
|---|
| Research Abstract |
本研究では生活習慣病の病態形成における肝・消化管臓器相関の意義を明らかにし、生活習慣病の予防および治療標的としての消化器病態のリヴィジョンを図ることを目的としている。その具体的目標の一つとして、アルコール性肝障害および非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)の病態におけるメタボリックシンドロームの関与を明らかにするべく、動物モデルでの解析を進めている。
前年度に引き続き、NASHの病態に即した動物モデルの確立を試みる一環として、肥満と耐糖能異常を呈するKK-A^yマウスにコリン・メチオニン欠乏食を負荷して作成した脂肪性肝炎モデルについて詳細に検討を加えた。本モデルではコントロール(C57B1/6)と比較して有意に酸化ストレスが増強すると共に肝線維化反応も亢進しており、そのメカニズムの一端としてアディポネクチンの低発現および発現誘導調節機構の失調があることが判明した。また、このKK-A^yマウスにおけるアディポカイン発現プロファイルの異常はAgouti蛋白の変異によるものではなく、KKストレインに起因するものであることが明らかになった。
一方、脂肪性肝炎における炎症および肝線維化抑制の新規アプローチとして、フォフフォジエステラーゼ(PDE)に着目し、その選択的阻害剤によるKupffer細胞および肝星細胞の活性化抑制作用について検討を加えた。私たちはこれまでPDE III阻害剤によりエンドトキシンによるKupffer細胞のTNF-α産生が抑制されることを明らかにしてきたが(Enomoto et al., Alcohol Clin Exp Res, 2004)、今回はさらにPDE IV阻害による肝星細胞活性化抑制作用について検討を進めている。
|
