2004 Fiscal Year Annual Research Report
心血管組織石灰化の分子機構の解明とその制御法の開発-リン共輸送体および骨髄移植を用いた新しいアプローチ-
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15390239
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
大内 尉義 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (80168864)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
大池 裕美子 東京大学, 医学部附属病院, 教務職員 (20359615)
小島 太郎 東京大学, 医学部附属病院, 医員
江頭 正人 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (80282630)
飯島 勝矢 東京大学, 医学部附属病院, 助手 (00334384)
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| Keywords | 平滑筋細胞石灰化 / アポトーシス / GAS / スタチン / ビスフォスフォネート |
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| Research Abstract |
今年度は、in vitroの血管平滑筋細胞石灰化モデルを用いて検討を行った。
1)平滑筋細胞石灰化におけるアポトーシスの役割とその制御シグナルに関する検討
高濃度のリン刺激により濃度依存性にヒト大動脈由来血管平滑筋細胞に石灰化を誘導することができた。石灰化の程度はCa沈着量定量ならびにVon Kossa染色により評価した。また、リン刺激により濃度依存牲にアポトーシスが誘導された。同時にカスペース3の活性化も認められた。石灰化におけるアポトーシスの役割を明らかにするため、カスペース阻害薬(Z-VAD)の効果を検討したこところ、Z-VADは有意にリン刺激による石灰化を抑制した。これは、平滑筋細胞石灰化におけるアポトーシスの必須の役割を示している。続いて、生存因子として知られている分泌タンパクGAS6の役割に関して検討した。リン刺激によりGAS6の分泌は有意に低下し、リコンビナントGAS6を外因性に加えることにより、アポトーシスならびに石灰化は有意に抑制された。
2)平滑筋細胞石灰化におよぼすスタチン、ビスフォスフォネートの効果に関する検討
プラバスタチン、フルバスタチン、アトロバスタチンはいずれも濃度依存性に、リン刺激による平滑筋細胞石灰化を抑制した。これらのスタチンはいずれも、リン刺激によるアポトーシスならびにGAS6の分泌低下を抑制した。これらの結果は、スタチンがGAS6の分泌を回復させることによりアポトーシスを抑制し、その結果としてリン刺激による石灰化を抑制することを示している。
また、リセドロネートおよびアレンドロネートはともにリン刺激による平滑筋細胞石灰化を濃度依存性に抑制した。また、これらのビスフォスフォネートはともにアポトーシスを有意に抑制した。これらの結果は、ビスフォスフォネートがアポトーシスを抑制することにより平滑筋細胞石灰化を抑制することを示している。
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