アンジオテンシン受容体機能調節新規情報伝達物質による血管障害改善と治療への応用

2003 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15390247
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Research Institution: Ehime University
• Principal Investigator: 堀内 正嗣 愛媛大学, 医学部, 教授 (40150338)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 浜井 盟子 愛媛大学, 医学部, 助手 (20180929) ; 岩井 将 愛媛大学, 医学部, 助教授 (00184854)
• Keywords: アンジオテンシン / 受容体 / シグナル / 動脈硬化 / 血管リモデリング / 酸化ストレス / 炎症 / 血管平滑筋

Research Abstract

マウス大腿動脈にポリエチレンチューブをカフとしてまきつける血管傷害モデルを用い、ケモカインMCP-1,TNF-α,IL-6,IL-1βなどの炎症性サイトカイン産生、傷害血管への白血球、マクロファージの浸潤、酸化ストレスのマーカーとしてNAD(P)Hオキシダーゼ発現、スーパーオキシド産生、接着因子発現などを調べたところ、上記の炎症性変化、酸化ストレスがAT1a受容体欠損マウスで減弱していることが観察された(Hypertension.43:263-269)。ATRAP (AT1 Receptor Associated Protein)が、動脈硬化病変形成に影響を与えている可能性を検討するため、動脈硬化形成マウスモデルであるApoE遺伝子欠損マウスを用い、AT1a受容体欠損マウスを、ApoE遺伝子欠損マウスと交配し、ダブルノックアウトマウスを作成し、ダブルノックアウトマウスでは、動脈硬化病変、酸化ストレスなどが減弱していることを観察している。現在、これらのモデルでのATRAPの特異的発現部位、経過などを血管平滑筋増殖、脂質沈着、炎症性変化、酸化ストレスなどとの関連において詳細に検討中である。さらに、アデノバイルスによるATRAP発現ベクターを作成し血管病変に遺伝し導入する実験を計画中であるともに、ATRAP過剰発現マウスを作成中であり、来年度にはこれら動物モデルを使用した解析が可能であると考えている。血管平滑筋細胞において、ATRAPがAT1受容体のインターナリゼイションを促進し、細胞増殖抑制的に働く事を報告しているが、ATRAPがMKP-1を直接、活性化することにより、ERK活性を阻害することも観察しており、現在詳細なメカニズムを検討中である。さらにATRAP genomic DNAのクローニングが終了し、現在、シークエンス解析が進行中である。

Research Products

• [Publications] Tsukada, S., Iwai, M., Nishiu, J., Itoh, M., Tomoike, H., Horiuchi, M., et al.: "Inhibition of experimental intimal thickening in mice lacking a novel G-protein-coupled receptor"Circulation. 107. 313-319 (2003)
• [Publications] Li, Z., Iwai, M., Wu, L., Shiuchi, T., Jinno, T., Cui, T-X., Horiuchi, M., et al.: "Role of AT2 receptor in the brain in regulation of blood pressure and water intake"Am J Physiol. 284. 116-121 (2003)
• [Publications] Horiuchi, M., Cui, T-X., Li, Z., Li, J-M., Nakagami, H., Iwai, M., et al.: "Fluvastatin enhances the inhibitory effects of a selective AT1 receptor blocker valsartan on vascular neointimal formation"Circulation. 107. 106-112 (2003)
• [Publications] Oishi, Y., Ozono, R., Yano, Y., Teranishi, Y., Akishita, M., Horiuchi, M., et al.: "Cardioprotective role of AT2 receptor in post-infarction left ventricular remodeling"Hypertension. 41. 814-818 (2003)
• [Publications] Adachi, Y., Saito, Y., Kishimoto, I., Harada, M., Horiuchi, M., et al.: "Angiotensin II type2 receptor deficiency exacerbates heart failure and reduces survival following acute myocardial infarction in mice"Circulation. 107. 2406-2408 (2003)
• [Publications] Chen, R., Iwai, M., Wu, L., Suzuki, J., Min, L-J., Horiuchi, M., et al.: "Important role of nitric oxide in the effect of angiotensin-converting enzyme inhibitor imidapril on vascular injury"Hypertension. 42. 542-547 (2003)
• [Publications] Takeda-Matsubara, Y., Matsubara, K., Ochi, H., Ito, M., Horiuchi, M., et al.: "Expression of endothelial angiotensinII receptor mRNA in pregnancy-induced hypertension"Am J Hypertension. 16. 993-999 (2003)
• [Publications] Min, L-J., Cui, T-X., Yahata, Y., Yamasaki, K., Horiuchi, M., et al.: "Regulation of collagen synthesis in mouse skin fibroblasts by distinct angiotensin II receptor subtypes"Endocrinology. 145. 253-260 (2004)
• [Publications] Li, J-M., Cui, T-X., Shiuchi, T., Liu, H-W., Min, L-J., Horiuchi, M., et al.: "Nicotine enhances angiotensinII-induced mitogenic response in vascular smooth muscle cells and fibroblasts"Arterio Thromb Vasc Biol. 24. 80-84 (2004)
• [Publications] Jinno, T., Iwai, M., Li, Z., Li, J-M., Liu, H-W., Horiuchi, M., et al.: "Calcium channel blocker, azelnidipine, enhances vascular protective effects of AT1 receptor blocker, olmesartan"Hypertension. 43. 263-269 (2004)
• [Publications] Wu, L., Iwai, M., Li, Z., Shiuchi, T., Min, L-J., Cui, T-X., Horiuchi, M., et al.: "Regulation of IkB and MCP-1 by angiotensin type2 receptor-activated SHP-1 in fetal vascular smooth muscle cells"Mol Endocrinology. in press. (2004)