2004 Fiscal Year Annual Research Report
循環器疾患におけるアドレノメデュリンの作用機構と病態生理学的役割の解析
| Project/Area Number |
15390250
|
|---|
| Research Institution | University of Miyazaki |
|---|
Principal Investigator |
江藤 胤尚 宮崎大学, 理事 (10038854)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
北村 和雄 宮崎大学, 医学部, 講師 (50204912)
加藤 丈司 宮崎大学, 医学部, 助手 (20274780)
北 俊弘 宮崎大学, 医学部, 助手 (70315365)
|
|---|
| Keywords | アドレノメデュリン / 血管外膜線維化 / 左室肥大 / 心筋線維化 / 左室リモデリング / 酸化ストレス / AM受容体 / 糸球体腎炎 |
|---|
| Research Abstract |
培養血管外膜線維芽細胞における作用解析:AMは、ラット大動脈外膜線維芽細胞内cAMP濃度を上昇させ、アンジオテンシンII(Ang II)により抑制されたマトリックスメタロプロテアーゼ-2(MMP-2)活性を上昇させた。8-Br-cAMPもMMP-2活性を上昇させ、PKA阻害薬のH-89は同活性を抑制した。すなわち、AMはcAMP依存性にMMP-2を上昇させ、大動脈外膜の線維化を抑制する可能性が示唆された。心筋梗塞ラットにおける作用:ラット急性心筋梗塞(MI)モデルを作製して、作製直後よりAMを1週間投与し、その後8週間経過を観察した。急性MI直後にAMを投与することにより、ラットの生存率が有意に改善された。さらにMI9週間後、非梗塞左室の肥大と線維化の進行がAM投与により抑制されており、心不全の程度も軽減した。すなわち、AMはMI後左室リモデリングに対する治療薬となりうる可能性を証明した。MIラットにおける作用機序解析:MIラットを作製しAMを1週間投与したところ、非梗塞左室のp22-phoxとACE遺伝子発現が抑制されており、尿中イソプロスタン排泄量もAM投与により抑制されていた。すなわち、非梗塞部ACE遺伝子発現抑制作用と酸化ストレス抑制作用が、AMの左室リモデリング抑制効果の機序として推測された。AM受容体の解析:抗胸腺細胞抗血清によりThy-1腎炎を作製し、糸球体腎炎におけるAMとAM受容体遺伝子の発現を検討した。AM遺伝子、AMペプチドおよびAM受容体構成蛋白RAMP2遺伝子の発現は、メザンギウム細胞の増殖性変化に引き続いて増加した。メザンギウム細胞に対するAMの増殖抑制作用と細胞死誘導作用を考慮すると、AMのみならずAM受容体も糸球体腎炎の進行に対して、抑制的に反応していると考えられる。
|
