2003 Fiscal Year Annual Research Report

慢性閉塞性肺疾患(COPD)の分子動態と遺伝的背景の解析

Research Project

Project/Area Number	15390260
Research Category	Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
Research Institution	Nihon University
Principal Investigator	堀江孝至日本大学, 医学部, 教授 (60090081)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	小林朋子日本大学, 医学部, 助手 (10343576) 清水一史日本大学, 医学部, 教授 (50004677) 橋本修日本大学, 医学部, 講師 (30159090)
Keywords	COPPD / 気道上皮細胞 / Toll-like receptor / MAPキナーゼ / 炎症
Research Abstract	COPDの発症機序の一端を分子生物学的見地から解明する。 COPDの発症には喫煙が重要な因子として考えられ、実際に喫煙によるMMP/TIMP産生のアンバランス、酸化ストレスによる細胞傷害など、COPD発症機序が明らかにされつつ有る。さらに、気道感染がCOPDの病態形成に重要であることが指摘されている。気道の感染機構は、粘液/繊毛系、マクロファージ、好中球が挙げられるが、気道感染を監視する機構の詳細は不明であった。近年、獲得免疫に対して自然免疫の概念が確立され、自然免疫でのtoll-like receptor (TLR)とTLRを介するシグナル伝達分子の機能と役割が明らかにされつつ有る。しかし、気道系におけるTLRとそのシグナル伝達機構、シグナル分子機能、など明らかでは無い。本年度は、気道のTLRの機能を明らかにし、TLRとCOPDの病態形成との関連性を明らかにする。成績 1.気道のTLR発現:気道上皮細胞にTLR2,TLR4の発現を確認した。 2.Lipolopysaccharide (LPS), peptidoglycan (PGN)刺激による気道上皮細胞の反応 1)LPS,PGN,刺激によりmitogen-activated protein kianse (MAPK), extracellular-signal regulated kinase (ERK), p38, MAPK, c-jun-N-terminal kinase (JNK)がリン酸化された 2)LPS、PGN,刺激によりIL-8が産生され、IL-8 promoter活性、NFkB promoter活性の上昇が見られた 3)SB203580(p38MAPK),U0126(ERK),SP(JNK)によってIL-8産生が抑制された 3.LPS、PGN, dsRNA刺激による転写因子活性化とその細胞内分子制御機構の解析 1)MyD88,IRAKなどのTLRからNF-kB活性化に至るシグナル分子機構を明らかにするためにdominant negative formを導入し、そのNF-kB活性化に及ぼす影響を解析した結果、これらの分子がNF-kB活性化経路に重要であることを認めた。結論:気道上皮細胞のTLR2,TLR4を介して気道上皮細胞に炎症性転写因子活性化とサイトカイン発現を誘導することが明かとなった。この成績は、COPDの発生にTLRを介した炎症性経路が関与する可能性が考えられ、今後、抗炎症性経路を含めた詳細な解析や遺伝的多型性の解析を実行して行きたい。

Research Products

(7 results)

All Other

All Publications (7 results)

[Publications] 堀江孝至: "病態から見た分子診断 2.急性肺障害"内科学会雑誌. 92(7). 1223-1228 (2003)
[Publications] 堀江孝至: "吸入量法、LVRSの効果に関する新たな知見"COPD FRONTIER. 2(4). 65-69 (2003)
[Publications] 堀江孝至: "Apoptosis signal-regulating kinase 1-mediated signaling pathway regulates nitric oxide-induced activator protein-1 activation in human bronchial endothelial cells."Am Respir Crit Care Med.. 167(6). 856-861 (2003)
[Publications] 堀江孝至: "ASK1 regulates influenza virus infection-induced apoptotic cell death."Biochem Biophys Res Commun.. 307(4). 870-876 (2003)
[Publications] 橋本修: "気管上皮細胞による微生物監視機構"呼吸と循環. 51(2). 153-158 (2003)
[Publications] 橋本修: "薬剤性血管炎"呼吸器科. 4(6). 521-533 (2003)
[Publications] 橋本修: "病態生理のトピックス.6.細胞内刺激伝達系。SIRSの病態と治療"医薬ジャーナル社. 317 (2003)

2003 Fiscal Year Annual Research Report

慢性閉塞性肺疾患(COPD)の分子動態と遺伝的背景の解析

Principal Investigator

堀江 孝至 日本大学, 医学部, 教授 (60090081)

Research Products

[Publications] 堀江孝至: "病態から見た分子診断 2.急性肺障害"内科学会雑誌. 92(7). 1223-1228 (2003)

[Publications] 堀江孝至: "吸入量法、LVRSの効果に関する新たな知見"COPD FRONTIER. 2(4). 65-69 (2003)

[Publications] 堀江孝至: "Apoptosis signal-regulating kinase 1-mediated signaling pathway regulates nitric oxide-induced activator protein-1 activation in human bronchial endothelial cells."Am Respir Crit Care Med.. 167(6). 856-861 (2003)

[Publications] 堀江孝至: "ASK1 regulates influenza virus infection-induced apoptotic cell death."Biochem Biophys Res Commun.. 307(4). 870-876 (2003)

[Publications] 橋本 修: "気管上皮細胞による微生物監視機構"呼吸と循環. 51(2). 153-158 (2003)

[Publications] 橋本 修: "薬剤性血管炎"呼吸器科. 4(6). 521-533 (2003)

[Publications] 橋本 修: "病態生理のトピックス.6.細胞内刺激伝達系。SIRSの病態と治療"医薬ジャーナル社. 317 (2003)

堀江孝至日本大学, 医学部, 教授 (60090081)

[Publications] 橋本修: "気管上皮細胞による微生物監視機構"呼吸と循環. 51(2). 153-158 (2003)

[Publications] 橋本修: "薬剤性血管炎"呼吸器科. 4(6). 521-533 (2003)

[Publications] 橋本修: "病態生理のトピックス.6.細胞内刺激伝達系。SIRSの病態と治療"医薬ジャーナル社. 317 (2003)