2004 Fiscal Year Annual Research Report
多発性硬化症に対する再生医学的治療法開発に関する基礎的研究
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15390280
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| Research Institution | National Institute of Neuroscience, National Center of Neurology and Psychiatry |
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Principal Investigator |
佐藤 準一 国立精神・神経センター, 免疫研究部, 室長 (30274591)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
山村 隆 国立精神・神経センター, 疾病研究第六部, 部長 (90231670)
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| Keywords | 多発性硬化症 / 再生医学 / アポトーシス / 遺伝子アレイ / アストロサイト / グリオーシス / 14-3-3蛋白質 / 軸策伸長阻害因子 |
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| Research Abstract |
[目的]多発性硬化症(MS)は中枢神経系白質に炎症性脱髄巣が多発し軸索傷害を来して進行する難病である。MS発症は遺伝的要因と環境因子の相互作用により規定されているが、臨床経過からrelapsing-remitting(RR),secondary progressive(SP),primary plogressive(PP),病巣分布からconventional(CMS),opticospinal(OSMS),治療反応性からinterferon-beta(IFNB) responder,nonresponderに分類され、病理学的にT細胞浸潤、抗体・補体沈着、oligodendrocyte apoptosis,axonal degenerationなど多様な病理所見を呈する。Astrocytes(AS)の形成するグリア瘢痕や、脱髄時にoligodendrocytes(OL)から遊離する軸索伸長阻害因子Nogoおよびmicroglia(MCG)の産生するproinflammatory cytokinesは髄鞘再生や軸索伸長を阻害する。MSではIFNBが治療薬として用いられているが作用機序は十分解明されておらず、神経学的後遺症回復には無効であり、髄鞘再生や軸索伸長促進を目指す再生医学的治療法開発が切望されている。本研究は(1)MS疾患特異的遺伝子群の同定、(2)MSにおけるIFNB responder,nonresponderの識別法の樹立、(3)ASによるグリア瘢痕形成の分子機構の解明、(4)MS病態におけるNogoの役割の解明を主目的とする。
[結果](1,2)遺伝子アレイ解析によりMS患者末梢血リンパ球ではアポトーシス制御遺伝子群の発現異常を認めることを発見した。またMSはTリンパ球の遺伝子発現プロフィールに基づきA,B,C,Dの4群に分類され、IFNB responderはA,B群に集中していることを報告した(投稿中)。(3,4)免疫組織化学的解析により、MS病巣に出現する反応性ASは14-3-3 epsilon isoformを高発現することを発見し、培養ASのプロテオーム解析により14-3-3がvimentin,GFAPと結合していることを報告した。また14-3-3は培養神経細胞ではheat shock protein(HSP60),cellular prion protein(PrPC)とmolecular complexを形成していることを報告した(投稿中)。MS慢性活動性脱髄巣ではOLがNogo-Aを、AS,MCGがNogo receptor(NgR)を高発現し、Nogo-A/NgRを介するinteractionの可能性を示唆した。
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