抗リン脂質抗体症候群発症機構の解析

2003 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15390310
• Research Institution: Hokkaido University
• Principal Investigator: 小池 隆夫 北海道大学, 大学院・医学研究科, 教授 (80146795)
• Keywords: 抗リン脂質抗体症候群 / 血栓症 / 抗カルジオリピン抗体 / β2グリコプロティンI / プロトロンビン

Research Abstract

抗リン脂質抗体症候群とは、多彩な動・静脈血栓症、習慣流産および血小板減少を主要徴候として、抗カルジオリピン抗体、ループスアンチコアグラントなどの抗リン脂質抗体(リン脂質やリン脂質結合タンパク)に対する自己抗体の出現を特徴とする、難治性の自己免疫疾患である。報告者はこれまでに、抗カルジオリピン抗体の対応抗原がカルジオリピンではなぐ血中のアポリポ蛋白Hであるβ2グリコプロティン1(β2-GPI)であることを明らかにした。また、ふたつめの抗リン脂質抗体の対応抗原として、ホスファチジルセリンに結合したプロトロンビンを同定し、両者の頻度がほぼ同等であることを証明した。このふたつの主要な抗体群は類似した機序で血栓傾向/妊娠合併症をおこすことが想定され、その機序につき詳細に検討している。本年度は、抗β2-GPIあるいは抗プロトロンビンモノクローナル抗体、または抗リン脂質抗体症候群患者から分離した抗リン脂質抗体を含むサンプルを用いて、血管内皮細胞/単球の活性化経路を明らかにした。抗リン脂質抗体はMyD-88を介してNF-κBを活性化し、これらの細胞を向凝固状態となることを示したが、抗体はMyD-88の上流であるToll lile Receptor 4には直接は作用しないこともわかり、細胞内シグナルの伝達経路は複雑であった。一方、ホスファチジルセリンとプロトロンビンの複合体に結合する抗体は、ループスアンチコアグラント活性をもつ反面、プロトロンビナーゼ活性については逆に亢進させてトロンビン生成を促す事実をはじめて確認した。現在これらの複雑な現象の解明につき検討中である。

Research Products

• [Publications] Yasuda, Atsumi T, Ieko, M., Matsuura, E., Kobayashi, K., Inagaki, J., Kato, H., Tanaka, H., Yamakado, M., Akino, M., Saitou, H., Amasaki, Y., Jodo, S., Amengual O, Koike, T.: "Nicked beta2-glycoprotein I : A marker of cerebral infarct and a novel role in the negative feedback pathway of extrinsic fibrinolysis"Blood. (in press).
• [Publications] Li, N., Nakamura, K., Jiang, Y., Tsurui, H., Matsuoka, S., Abe, M., Ohtsuji, M., Nishimura, H., Kato K., Kawai, T., Atsumi, T., Koike, T., Shirai, T., Ueno, H., Hirose, S: "Gain-of-function polymorphism in mouse and human Ltk : implications for the pathogenesis of lupus erythematosus"Hum Mol Genet1. 3:2. 171-179 (2004)
• [Publications] Sakai, Y., Atsumi, T., Itoh, T., Koike, T: "Uveitis, pancardotos, haemophagocytosis, and abdominal masses"Lancet. 361 : 9360. 834 (2003)
• [Publications] Amengual O, Atsumi T, Koike T.: "Specificities, properties, and clinical significance of antiprothrombin antibodies"Arthritis Rheum. 48 : 4. 886-895 (2003)
• [Publications] Oku K, Atsumi T, Furukawa S, Horita T, Sakai Y, Jodo S, Amasaki Y, Ichikawa K, Amengual O, Koike T.: "Cerebral imaging by magnetic resonance imaging and single photon emission computed tomography in systemic lupus erythematosus with central nervous system involvement"Rheumatol.. 48 : 4. 886-895 (2003)
• [Publications] Shoenfeld Y, Krause I, Kvapil F, Sulkes J, Lev S, Landenberg P, Font J, Zaech J, Cervera R, Piette J, Boffa M, Khamashta M, Bertolaccini M, Hughes G, Youinou P, Meroni P, Pengo V, Alves J, Tincani A, Szegedi G, Lakos G, Sturfelt G, Jonsen A, Koike T, Sanmarcp M, Ruffatti A, Ulcova-gallova Z, Praprotnic S, Rozman B, Lorber M, Vriezman V.: "Prevalence and Clinical Correlations of Antibodies Against Six β2-Glycoprotein-I-Related Peptides in the Aintiphospholipid Syndrome"J Clin Immunol. 23 : 5. 375 (2003)
• [Publications] Wu R, Shoenfeld Y, Sherer Y, Patnaik M, Matsuura E, Gilburd B, Koike T, Peter JB.: "Anti-idiotypes to oxidized LDL antibodies in intravenous immunoglobulin preparations--possible immunomodulation of atherosclerosis"Autoimmunity. 36 : 2. 91-97 (2003)