2003 Fiscal Year Annual Research Report

転座関連キメラ遺伝子と細胞増殖関連因子の異常による転座型白血病の発症機構の解析

Research Project

Project/Area Number	15390322
Research Category	Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
Research Institution	The University of Tokyo
Principal Investigator	滝智彦東京大学, 医学部附属病院, 助手 (50322053)
Keywords	遺伝子 / 癌 / 細胞・組織 / 急性白血病 / チロシンキナーゼ / FLT3 / c-KIT / PDGFRA
Research Abstract	小児急性リンパ性白血病(ALL)でみられるMLL-AF4, MLL-AF5q31, MLL-ENLを発現する患者検体とTEL-AML1, E2A-PBX1を発現する患者検体の遺伝子発現プロファイル解析を行ったところ、MLL-AF4, MLL-AF5q31、MLL-ENLの発現プロファイリングはいずれもよく似ており、TEL-AML1, E2A-PBX1とははっきり区別することが可能であった。特にMLL陽性ALLではFLT3, Meis1, CD44の発現が高かった。このうちFLT3の変異を検討したところ、MLL陽性乳児ALLの18.2%という、非常に高率にD835/I836のミスセンス変異を見いだした。FLT3の変異を持つMLL陽性ALL細胞株では、FLT3の恒常的なリン酸化がみられ、これらの異常は白血病化におけるいわゆる"2nd hit"である可能性が示唆された。同じくチロシンキナーゼであるPDGFRAとc-KITの変異を小児急性骨髄性白血病(AML)患者検体114例とAML細胞株69株で検討した。c-KITの発現は細胞株の72.5%、患者検体の91.2%でみられたのに対して、PDGFRAの発現は細胞株の40.6%、患者検体の55.3%にしかみられなかった。c-KITの変異は成人のt(8;21)およびinv(16)を有するAMLでは30〜40%という高率にみられるが、今回の検討では12例のt(8;21)、12例のinv(16)のうちt(8;21)の1例にD816V変異を認めたのみで、小児では成人に比べてc-KITの関与は少ない可能性が示唆されたPDGFRAの変異はこれまで白血病では全く報告がなかったが、今回初めてt(8;21)の1例とinv(16)の1例にTK2領域のミスセンス変異を見出し、c-KITだけでなくPDGFRAも白血病化に関与している可能性が示唆された。

Research Products

(6 results)

All Other

All Publications (6 results)

[Publications] Hiwatari M, Taki T, et al.: "Fusion of an AF4-related gene, LAF4, to MLL in childhood acute lymphoblastic leukemia with t(2;11)(q11;q23)."Oncogene. 22. 2851-2855 (2003)
[Publications] Echlin-Bell DR, Taki T, et al.: "Polymorphisms in the MLL breakpoint cluster region (BCR)."Hum Genet. 113. 80-91 (2003)
[Publications] Taketani T, Taki T, et al.: "AML1/RUNX1 mutations are infrequent, but related to AML-M0, acquired trisomy 21, and leukemic transformation in pediatric hematological malignancies."Geves Chromosomes Cancer. 38. 1-7 (2003)
[Publications] Tsutsumi S, Taki T, et al.: "Two distinct gene expression signatures in pediatric acute lymphoblastic leukemia with MLL rearrangements."Cancer Res. 63. 4882-4887 (2003)
[Publications] Xu G, Taki T, et al.: "Frequent mutations in the GATA-1 gene in the transient myeloproliferative disorder of Down syndrome."Blood. 102. 2960-2968 (2003)
[Publications] Taketani T, Taki T, et al.: "FLT3 mutations in the activation loop of tyrosine kinase domain are frequently found in infant ALL with MLL rearrangement and pediatric ALL with hyperdiploidy."Blood. 103. 1085-1088 (2004)

2003 Fiscal Year Annual Research Report

転座関連キメラ遺伝子と細胞増殖関連因子の異常による転座型白血病の発症機構の解析

Principal Investigator

滝 智彦 東京大学, 医学部附属病院, 助手 (50322053)

Research Products

[Publications] Hiwatari M, Taki T, et al.: "Fusion of an AF4-related gene, LAF4, to MLL in childhood acute lymphoblastic leukemia with t(2;11)(q11;q23)."Oncogene. 22. 2851-2855 (2003)

[Publications] Echlin-Bell DR, Taki T, et al.: "Polymorphisms in the MLL breakpoint cluster region (BCR)."Hum Genet. 113. 80-91 (2003)

[Publications] Taketani T, Taki T, et al.: "AML1/RUNX1 mutations are infrequent, but related to AML-M0, acquired trisomy 21, and leukemic transformation in pediatric hematological malignancies."Geves Chromosomes Cancer. 38. 1-7 (2003)

[Publications] Tsutsumi S, Taki T, et al.: "Two distinct gene expression signatures in pediatric acute lymphoblastic leukemia with MLL rearrangements."Cancer Res. 63. 4882-4887 (2003)

[Publications] Xu G, Taki T, et al.: "Frequent mutations in the GATA-1 gene in the transient myeloproliferative disorder of Down syndrome."Blood. 102. 2960-2968 (2003)

[Publications] Taketani T, Taki T, et al.: "FLT3 mutations in the activation loop of tyrosine kinase domain are frequently found in infant ALL with MLL rearrangement and pediatric ALL with hyperdiploidy."Blood. 103. 1085-1088 (2004)

滝智彦東京大学, 医学部附属病院, 助手 (50322053)