2004 Fiscal Year Annual Research Report
ゲノム不活化機構の異常に基づく小児疾患レット症候群の病態解明
| Project/Area Number |
15390330
|
|---|
| Research Institution | University of Yamanashi |
|---|
Principal Investigator |
久保田 健夫 山梨大学, 大学院・医学工学総合研究部, 教授 (70293511)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
長井 薫 山梨大学, 大学院・医学工学総合研究部, 助教授 (20340953)
遠藤 和志 山梨大学, 大学院・医学工学総合研究部, 助手 (70176791)
高坂 新一 国立精神神経センター, 神経研究所, 部長 (50112686)
伊藤 雅之 国立精神神経センター, 神経研究所, 室長 (50243407)
後藤 雄一 国立精神神経センター, 神経研究所, 部長 (20225668)
|
|---|
| Keywords | ゲノム不活化 / 小児疾患 / レット症候群 / DNAメチレーション / MeCP2 / ニューロン / シナプス / ノックアウトマウス |
|---|
| Research Abstract |
【研究目的】
レット症候群は自閉症を主徴とする小児発達障害疾患で、MeCP2が責任遺伝子であることが近年判明した.MeCP2タンパクはメチル化された遺伝子DNAに結合し発現を抑制する。また生体内では神経細胞(ニューロン)で高い発現を示す.したがってレット症候群の病態は、MeCP2タンパク異常によるニューロン内でのメチル化遺伝子の発現抑制不全と想定され,この仮説を実証することが本研究の目的である.昨年度はノックアウトマウスを用いて神経細胞の形態的な変化を明らかにしたので、今年度は機能的な異常等を明らかにした.
【平成16年度の研究成果】
1)神経細胞以外の脳細胞におけるMeCP2の発現
神経細胞におけるMeCP2の発現に加えて、他の細胞における発現も調べた.その結果、マウスの胎児脳において、神経膠細胞においても明瞭な発現が観察された.
2)神経膠細胞の機能的解析
上記結果をふまえ、神経膠細胞においてMeCP2発現が低下した際に、どのような機能の異常が見られるかを調べた.その結果、siRNAにより神経膠細胞内の発現低下時、神経膠細胞の増殖が低下することが判明した.このことより、MeCP2機能不全症であるレット症候群の小頭症状は、神経膠細胞の増殖低下が関係していることが推測された(論文投稿中).不全の影響を調べた.
【次年度の課題】
1)MeCP2の細胞内の挙動に関する解析:神経細胞分化の過程でMeCP2蛋白が細胞質から核内に移行することが観察された.次年度は、このメカニズムについて、とくに蛋白修飾の面から明らかにする.
2)神経膠細胞におけるMeCP2異常とレット症候群の症状との関係を更に明らかにするために、MeCP2蛋白を神経膠細胞特異的に欠失するマウスを作成し、その症状や脳組織細胞所見を明らかにする.
|
