2003 Fiscal Year Annual Research Report
劇症肝炎抵抗性モデル動物を用いた肝発癌と肝細胞死の分子標的の探索
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15390393
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Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Research Institution | Hamamatsu University School of Medicine |
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Principal Investigator |
三浦 直行 浜松医科大学, 医学部, 教授 (40165965)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
田中 正光 国立がんセンター研究所, 室長 (20291396)
上里 忠良 浜松医科大学, 医学部, 助教授 (40115465)
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| Keywords | 化学発癌 / 肝細胞癌 / 結節 / トランスジェニックマウス / Rb蛋白 / ジエチルニトロソアミン / フェノバルビタール |
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| Research Abstract |
化学発癌系の利用できる肝臓にだけRb遺伝子を発現するために、主に肝臓で発現しているHepatocyte Nuclear Factor-1 (HNF-1)遣伝子プロモーターの支配下にヒトRb cDNAを連結して、トランスジェニックマウスを作製し、2系統のトランスジェニックマウスを得た。A系統のマウスはトランスジーンを1倍体当たり11コピーもち、B系統のマウスは1倍体当たりトランスジーンを4コピーもっていた。Rb蛋白を肝臓に大量に発現するトランスジェニックマウスではアポトーシスを誘導する抗Fas抗体やTNFα投与時におこる劇症肝炎が起こらないことが判明した。次に、このトランスジェニックマウスが化学発癌抵抗性を示すかどうかを検討した。化学発癌にはRbトランスジェニックマウス雌とC3H雄のF1(遺伝的背景:B6C3F1)を用いた。F1の内、ヒトRbトランスジーンを持たないマウスをコントロール、トランスジーンを持つマウスを実験とする。肝臓化学発癌プロトコールは以下のようにする。まず、生後6週齢のマウスにジエチルニトロソアミン(DEN)を腹腔内投与し、1週後からフェノバルビタール含有水を35週継続飲水させる。コントロールマウス、Rbトランスジェニックマウス肝臓の病理標本を作製し、腫瘍性病変の性質、悪性度、頻度を検討した。
コントロールマウスでは、肝細胞癌と多数の結節が誘導された。Rbトランスジェニックマウスでは、結節数が明らかに減少した。また、肝細胞癌の出現は認められなかった。以上の結果から、Rb蛋白は生体の中では、化学発癌抑制に働いていることが明らかになった。
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[Publications] Kriederman, B.M.: "FOXC2 haploinsufficient mice are a model for human autosomal dominant lymphedema-distichiasis syndrome."Hum.Mol.Genet.. 12. 1179-1185 (2003)
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[Publications] Wang, T.: "Forkhead transcription factor Foxf2 (LUN)-deficient mice exhibit abnormal development of secondary palate."Dev.Biol.. 259. 83-94 (2003)
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[Publications] Ueki, T.: "A novel secretory factor, Neurogenesin-1, provides neurogenic environmental cues for neural stem cells in the adult hippocampus."J.Neurosci.. 23. 11732-11740 (2003)
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[Publications] Miura, N.: "Inborn Errors of Development : Molecular basis of clinical disorders of morphogenesis"Oxford University Press. 1082 (2004)
