ケラチノサイト増殖因子受容体を標的とした卵巣がんの新規分子標的治療薬の開発

2005 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15390512
• Research Institution: The Jikei University School of Medicine
• Principal Investigator: 岡本 愛光 東京慈恵会医科大学, 医学部, 講師 (20204026)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 山田 恭輔 東京慈恵会医科大学, 医学部, 講師 (30230452) ; 高倉 聡 東京慈恵会医科大学, 医学部, 助手 (60256401) ; 落合 和徳 東京慈恵会医科大学, 医学部, 教授 (20152514) ; 田中 忠夫 東京慈恵会医科大学, 医学部, 教授 (50110929)
• Keywords: IDO / タキソール / 卵巣がん / 低分子阻害剤 / cDANマイクロアレイ

Research Abstract

(1)パクリタキセル(TXL)耐性遺伝子のスクリーニング
卵巣がん細胞株2008を用いTXL耐性株2株を樹立した。また患者の同意を得て採取された漿液性卵巣がんIIIc期手術検体でTXL不応症例4例およびTXL高感受性症例4例を選別した。全株、全症例よりtotal RNAを抽出し、約33,000遺伝子の発現プロファイリングを行った。Hierarchical clustering解析を行った結果TXL耐性群とTXL感受性群間で有意水準5%で発現差が認められた遺伝子は66種類であった。リアルタイムRT-PCRにより再現性が確認されたのはIDO(Indoleamine-2,3-dioxygenase)遺伝子を含む11種類であった。漿液性卵巣癌III-IV期症例28症例におけるIDO蛋白発現を免疫組織学的に検討し、染色パターンおよび強度を考慮したスコアリングを行った。その結果Kaplan-Meier解析によりスコアと予後に有意差をもって相関が認められた(p=0.0001)。以上よりIDOは漿液性卵巣癌におけるTXL耐性獲得能に関与し、IDO蛋白発現パターンは予後の指標となることが示唆された。
(2)正常卵巣上皮不死化細胞株および卵巣がん細胞株を用いたトランスフェクションアッセイ
インフォームドコンセントを得た3例の正常卵巣上皮にSV40Tag, hTERTを導入し、不死化細胞株を樹立した。卵巣細胞株2株とともにKGFR, IDO cDNAセンスをトランスフェクションし、種々の抗がん剤感受性の変化や腫瘍原性の検討中である。
(3)KGFR低分子阻害剤のスクリーニング
KGFRのkinase活性のあるRecombinant proteinを得た。現在まで約3万種類のKGFR低分子阻害剤のスクリーニング施行し、2種類の低分子が得られた。

Research Products

• [Journal Article] IGFBP1 and Follistatin-like 3 genes are significantly up-regulated in expression profiles of the IUGR placenta. (2006)
  • Author(s): Okamoto A, Endo H, Kalionis B, Shinya M, Saito M, Nikaido T, Tanaka T.
  • Journal Title: Placdenta 27 Pages: 317-321
  • Description: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [Journal Article] Unique microRNA molecular profiles in lung cancer diagnosis and prognosis. (2006)
  • Author(s): Yanaihara N, Caplen N, Bowman E, Seike M, Kumamoto K, Yi M, Stephens RM, Okamoto A, Yokota J, Tanaka T, Calin GA, Liu CG, Groce CM, Harris CC.
  • Journal Title: Cancer Cell. 9 Pages: 189-198
• [Journal Article] Genes associated with the genesis of leiomyoma of the uterus in a commonly deleted chromosomal region at 7q22. (2005)
  • Author(s): Saito E, Okamoto A, Saito M, Shinozaki H, Takakura S, Ochiai K, Tanaka T.
  • Journal Title: Oncol Rep 3 Pages: 469-472
  • Description: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [Journal Article] 2,3-dioxygenase serves as a marker of poor prognosis in gene expression profiles of serous ovarian cancer cells. (2005)
  • Author(s): Okamoto A, Nikaido T, Ochiai K, Takakura S, Saito M, Aoki Y, Ishii N, Yanaihara N, Yamada K, Takikawa O, Kawaguchi R, Isonishi S, Tanaka T, Urashima M.
  • Journal Title: Clin Cancer Res. 11 Pages: 6030-6039
  • Description: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [Journal Article] Clinical significance of p21(WAF1/CIP1) and p53 expression in serous cystadenocarcinoma of the ovary. (2005)
  • Author(s): Terauchi F, Okamoto A, Nagashima T, Kobayashi Y, Moritake T, Yamamoto Y, Takakura S, Iwaki S, Ogura H.
  • Journal Title: Oncol Rep. 14 Pages: 343-368
• [Journal Article] Frequent apoptosis in placental villi from pregnancies complicated with intrauterine growth restriction and without maternal symptoms. (2005)
  • Author(s): Endo H, Okamoto A, Yamada K, Nikaido T, Tanaka T.
  • Journal Title: Int J Mol Med 16 Pages: 79-84