2004 Fiscal Year Annual Research Report
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15500449
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| Research Institution | The University of Tokuahima |
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Principal Investigator |
二川 健 徳島大学, 大学院・ヘルスバイオサイエンス研究部, 助教授 (20263824)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
岸 恭一 徳島大学, 大学院・ヘルスバイオサイエンス研究部, 教授 (80035435)
中屋 豊 徳島大学, 大学院・ヘルスバイオサイエンス研究部, 教授 (50136222)
安井 夏生 徳島大学, 大学院・ヘルスバイオサイエンス研究部, 教授 (00157984)
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| Keywords | Cbl-b / 運動不足 / ユビキチンリガーゼ / 宇宙フライト / 尾部懸垂 / インスリン抵抗性 / 筋萎縮 |
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| Research Abstract |
運動トレーニングを長期間休止したり、寝たきりの人の筋肉は萎縮する。これは、運動不足や寝たきりなどの機械的ストレスの減少を筋細胞自身が感知し、増殖因子に対する筋細胞の感受性を低下させているためと考えられる。申請者らは、旧宇宙開発事業団との「無重力による筋萎縮のメカニズム」に関する共同研究で、無重力により萎縮したラット骨格筋ではCbl-b(Casitas B-lineage lymphoma-b)と呼ばれるユビキチン連結酵素が著明に活性化していることを見出した。Cbl-bは増殖因子の細胞内情報伝達物質をユビキチン化し、プロテアソームによる分解を亢進する酵素である。それゆえ、筋肉の低活動状態(運動不足)により発現の増大した筋肉内の(Cbl-bが、筋細胞の増殖因子(特にインスリン)に対する抵抗性を誘導していることが強く示唆された。本研究で、以下の所見を明らかにした。1)Cbl-bの骨格筋での基質の一つはIRS-1であった、2)Cbl-bを強発現した筋芽細胞はインスリンやインスリン様増殖因子(IGF-1)による増殖刺激に反応しなかった。3)Cbl-b遺伝子欠損マウスの骨格筋は尾部懸垂による筋萎縮を引き起こしにくいだけでなく、筋力の低下も見られなかった。4)宇宙フライトラットの腓腹筋ではミトコンドリア遺伝子の発現異常と酸化ストレスの増大が見られた。5)Cbl-bの上流には中等度の酸化ストレスに対する応答領域があった。運動療法が糖尿病患者のインスリン抵抗性を改善することは良く知られている。これらの所見は、筋肉のインスリン抵抗性の発症機序を明らかにし、運動療法の効果を分子レベルで証明した。本研究は、宇宙生物学の成果をスポーツ科学に応用させた非常に独創的なものである。今後は、Cbl-bの活性を制御できる物質の開発を進め、新規の糖尿病治療薬の開発を目指したい。また、Cbl-bの発現を制御する転写因子を同定し、筋肉のメカノセンサーのメカニズムも明らかにしたい。
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