化学物質による肝薬物代謝酵素誘導が子宮癌発生に及ぼす影響について

2003 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15510063
• Research Institution: Sasaki Institute
• Principal Investigator: 吉田 緑 財団法人佐々木研究所, 病理部, 研究員 (70201861)
• Keywords: 薬物代謝酵素 / 子宮癌 / ラット / エストロゲン代謝 / 肝臓 / Indole 3 carbinol

Research Abstract

本研究は、化学物質による肝薬物代謝酵素誘導がエストロゲン代謝を変化させ、二次的にラット子宮内膜腺癌発生に与える影響について検索することを目的として実施した。
平成15年度において、生体に対しエストロゲン活性を示さず、また肝臓中の薬物代謝酵素であるcytochrome P450酵素を誘導し、且つエストロゲン代謝に関連するCYP1famnyを誘導する化学物質を文献より検索した。その結果、候補物質としてキャベツあるいはブロッコリー中に含まれるindole-3-carbinol(I3C)を選択した。I3Cは動物実験において多くの腫瘍形成を抑制することが報告されているが、一部においては促進効果を示すなど、腫瘍に対する効果は様様な報告があり、その機序について明らかにされていない部分も残されている。したがって、ラット子宮癌モデルを用いて本物質の腫瘍に対する機序解明にも資すると考えた。
平成15年度は、まずI3Cの生体に対するエストロゲンおよび抗エストロゲン作用について卵巣摘出ラットを用いた子宮肥大試験にて検索した。その結果、I3Cはラット子宮に対してエストロゲンおよび抗エストロゲン作用を示さないことが確認された。次に、子宮発がん物質であるN-ethyl-N'-nitro-N-nitrosoguanidine(ENNG)を子宮内膜腺癌好発系であるDonryuラットの子宮腔内に単回投与し、その後I3Cおよびエストロゲン類を12ヶ月間投与し子宮増殖性病変の発生を経時的に観察する二段階子宮発がんモデルを用いてI3Cの子宮発がんに与える影響について検索した。I3Cの投与量として、腫瘍抑制効果あるいは促進効果が報告されている500および2000ppmを選択し基礎飼料に混じて投与した。エストロゲン類としては、17β-estradiol(E2)およびE2の代謝物の一つでE2より強い発がん作用を示す4-hydroxyestradiol(4HE)を選択とし、これらを週2回皮下投与した。子宮増殖性病変の発生状況検索の他、肝臓中のCYP P450薬物酵素(特にCYP 1 famly)とエストロゲン代謝酵素(2-および4-estadiolhydroxylase,16-α estradiol hydroxylase)の経時的変動に観察するために投与開始3、6、9ヶ月後に一部の動物を検索した。最終結果について現在検索中であるが、投与3,6,9ヶ月後の肝エストロゲン代謝酵素について測定を行った。その結果、I3C投与によりE2の主要代謝酵素である2-hydroxyestadiolを産生するestrogen 2-hydroxylaseおよび4HEを産生するestradiol 4-hydroxylase共に活性値が増加し、特に後者で顕著であった。16-α estradiol hydroxylase活性については投与による変化を認めなかった。
平成16年度は、I3C投与による子宮増殖性病変について病理組織学的に検索すると共に、肝臓中のcytochrome P450酵素のmRNA発現および免疫組織化学染色による蛋白発現を検索し、I3Cの子宮癌への影響メカニズムについて考察する予定である。

Research Products

• [Publications] Yoshida M, Maekawa A et al.: "Lack of toxicity or carcinogenicity of S-170, a sucrose fatty acid ester, in F344 rats"Food and Chemical Toxicology. 42. 667-676 (2004)
• [Publications] Yoshida M, Maekawa A et al.: "Effects of maternal exposure to nonylphenol on growth and development of the female reproductive system and uterine carcinogenesis in rats"Journal of Toxicologic Pathology. 16. 259-266 (2003)
• [Publications] Shimomoto T, Yoshida M et al.: "A case report of a choroids plexus carcinoma spontaneously occurring in the right lateral vetricle of a 14-week-old, female Donryu rat"Toxicologic Pathology. 32. 1-5 (2004)
• [Publications] Yoshida M, Maekawa A et al.: "Differential enhancement by neonatal exposure to p-tert octyiphenol of uterine carcinogenesis in Donryu rats depending on the administration periods"Toxicologic Pathology. 31. 141 (2003)
• [Publications] Maekawa A, Yoshida M et al.: "Toxicologic/carcinogenic effects of endocrine disrupting chemicals on the female genital organs in rodents"Jounral of Toxicologic Pathology. In press. (2004)
• [Publications] Yoshida M, Maekawa A et al.: "Lack of effects for maternal exposure to low-doses of bisphenol A on development of the female reproductive tract and uterine carcinogenesis in rats"Journal of Reproduction and Development. In press. (2004)