アリールハイドロカーボン受容体(AhR)を介したベンゼンの造血毒性発現機構

2003 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15510064
• Research Institution: National Institute of Health Sciences
• Principal Investigator: 井上 達 国立医薬品食品衛生研究所, 安全性生物試験研究センター, センター長 (50100110)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 平林 容子 国立医薬品食品衛生研究所, 毒性部, 室長 (30291115)
• Keywords: アリールハイドロカーボン受容体 / 造血幹細胞 / 細胞周期 / BUUV法 / Ah受容体ノックアウトマウス / 骨髄造血抑制 / ベンゼン / ベンゼン代謝物

Research Abstract

ベンゼンはもっとも単純な芳香族炭化水素であり、その代謝にはアリールハイドロカーボン受容体(AhR)の関与は想定されていなかったワケではないが、その可能性は、偶然、当研究室にて示唆的現象としてとらえられた(Toxicol Sci,2002)。ここで見出された、ベンゼンを曝露したAhRノックアウト(AhR-KO)マウスで骨髄造血の抑制が回避される現象の背景機序は未だ明らかではなく、これを明らかにする為に、以下4項目について研究を進めた。
1)AhR-KOマウスそのものの生物学的性状の確認と、AhR-KOマウスにおけるベンゼンへの不応答性については、前者での軽度の貧血や脾造血の亢進など、後者でのベンゼン暴露後の様々な造血指標の擬似暴露群との比較における不変を確認した。
2)BUUV法によるベンゼンの個体内造血幹細胞動態の停止現象に対するAhR-KOの影響については、ベンゼン曝露を行わない定常状態についての観察により、AhR-KOでは未分化な造血幹細胞(CFU-S)の細胞回転の亢進と、分化型前駆細胞(CFU-GM)での抑制が見いだされ、成果の一部はボストンで開催されたダイオキシン国際会議2003にて発表した。引き続きこれへのベンゼン曝露影響を観察する。
3)細胞周期関連遺伝子の発現変化については、野生型でみられるベンゼン暴露中のp21の発現上昇がAhR-KOでは欠失していることを観察した。
4)ベンゼンの代謝産物として知られるフェノールやハイドロキノンなどによる造血障害の有無の検索を行った。結果は、Snyderらが"corollary変化"と呼んだ代謝産物による障害発現カスケード反応を裏付けるように、フェノールやハイドロキノンによる造血毒性は、AhR-KOでもAhRをスキップした形で、野生型と同様に見いだされた点が注目された。

Research Products

• [Publications] Hirabayashi Y, et al.: "Mechanism of benzene-induced hematotoxicity and leukemogenicity : Current review with implication on microarray analyses."Toxicological Pathology. (In press). (2004)
• [Publications] Hirabayashi Y, et al.: "AhR suppresses hemopoiesis during steady state but accelerates cell cycle as an early response : a study of AhR-knockout mice."Organohalogen Compounds. 64. 270-273 (2003)
• [Publications] Hirabayashi Y, et al.: "Evaluation of nonthreshold leukemogenic response to methyl nitrosourea in p53deficient C3H/He mice."Toxicol Appl Pharmacol. 190. 251-261 (2003)
• [Publications] Yoon BI, et al.: "Mechanisms of benzene-induced hematotoxicity and leukemogenicity : cDNA microarray analyses using mouse bone marrow tissue."Environ Health Perspect. 111. 1411-1420 (2003)
• [Publications] Tanaka M, et al.: "Targeted disruption of oncostatin M receptor results in altered hematopoiesis."BLOOD. 102. 3154-3162 (2003)
• [Publications] Takahashi Y, et al.: "Feedback loops comprising Dll1, Dll3 and Mesp2, and differential involvement of Psen1 are essential for rostrocaudal patterning of somites."Development. 130. 4259-4268 (2003)
• [Publications] Inoue T: "Introduction : Toxicogenomics-A new paradigm of Toxicology In : Toxicogenomics(Eds. Inoue T, Pennie WD)"Springer、Tokyo. 228 (2003)