2004 Fiscal Year Annual Research Report
アルケニルホスホナートを基盤とする不斉合成反応開発と有用生理活性物質創生への展開
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15590031
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| Research Institution | Kansai University |
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Principal Investigator |
長岡 康夫 関西大学, 工学部, 助教授 (90243039)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
岩木 宏明 関西大学, 工学部, 助手 (00368200)
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| Keywords | ホスホナート / アルケニルホスホナート / 免疫抑制剤 / スフィンゴシン / リン酸化 / 安定リン酸化誘導体 / ホスファターゼ |
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| Research Abstract |
生体内リン酸化化合物はエネルギー貯蔵や細胞内シグナル伝達に関与し、生命維持において、極めて基本的で重要な働きを担っている。ホスホナート誘導体は、これらリン酸誘導体のアナログとして、また、カルボン酸や、エステル加水分解中間体のアナログとして、生体反応の拮抗薬や作動薬として機能するため、そのいくつかは、既に医薬品として、利用されている。一方、有機合成化学の検知からホスホナート誘導体は、オレフィン形成反応として汎用されるHorner-Wadsworth-Emmons (HWE)反応の基質として、また、遷移金属触媒反応で用いられる、ホスフィン配位子の合成中間体などとして有用である。このように、ホスホナートを基盤とする研究開発には、有機合成化学と生物化学の両面での、または、この二者が融合した形での展開が期待できる。本研究で私は、今までに蓄積したホスホナートを基盤とする有機合成技術をさらに展開し、有用生理活性化合物の創製に結びつけることを目的としている。
近年、藤多らにより、免疫抑制剤FTY-720が開発され、臨床試験の最終段階を迎えている。FTY-720はアミノアルコール構造を有し、その活性発現において、アルコールの一つが、スフィンゴシンモノリン酸化酵素により、リン酸化され、これが、活性本体となり、リンパ球のリンパ節へのホーミング作用による免疫抑制活性を発現することが知られている。したがって、活性本体であるリン酸化FTY-720がより活性が強く、選択性が高い免疫抑制剤となることが期待される。しかしながら一般に、リン酸エステルは生体内のホスファターゼにより容易に加水分解を受け、脱リン酸化してしまうと予測される。そこで、我々は、安定なリン酸化FTY-720等価体の合成に着手した。本年度は種々の環状リン酸化誘導体を合成した。
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