2004 Fiscal Year Annual Research Report
ジヒドロピリジン化合物の新展開:T型CaおよびClチャネル阻害の有用性
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15590071
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| Research Institution | Toho University |
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Principal Investigator |
田中 光 東邦大学, 薬学部, 助教授 (40236617)
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| Keywords | ジドロピリジン / T型カルシウムチャネル |
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| Research Abstract |
T型カルシウムチャネルおよびクロライドチャネルの生理的意義を明らかにし、治療応用への可能性を探るのが本研究の目的である。共焦点顕微鏡と蛍光プローブを用いた画像化法を心筋細胞に適用し、心筋の各部位や各発達段階でのカルシウムイオン制御を詳細に検討した。心房筋・心室筋ともに小胞体からのカルシウム放出を惹起するためのカルシウムは細胞外からL型カルシウムチャネルを通って流入し、T型は関与していなかった。一方洞房結節では心拍数を決定する緩徐脱分極相にT型カルシウムチャネルが関与していることが明らかになった。ジヒドロピリジン系化合物に関して詳細に検討し、エホニジピン、シルニジピンなどジヒドロピリジン環の5位に嵩高い置換基を有する薬物にL型・T型両カルシウムチャネルを阻害する作用があることを発見した。これらの薬物はいずれも強い徐脈作用と血管弛緩作用を有する一方で心筋抑制作用はそれほど強くないという期待通りの性質を有することも判明した。臨床でもエホニジピン長期投与により心拍数が低く抑えられ、心拍出量が維持されるという好ましい結果が得られている。さらに興味深いことに、T型カルシウムチャネル阻害作用はエホニジピンの両光学異性体に共通しているのに対し、L型カルシウムチャネル阻害作用は(+)体のみに備わっていた。すなわち、R(-)-エホニジピンは世界初の選択的なT型カルシウムチャネル阻害薬である可能性が示された。さらにR(-)-エホニジピンは心室筋の収縮力やカルシウムトランジェントには影響しないことも判明した。R(-)-エホニジピンをもちいてT型カルシウムチャネル生理的・病態生理的意義が確定するとともに、この化合物を出発点としてT型カルシウムチャネル阻害やクロライドチャネル阻害に基づく治療薬が開発されると期待される。
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