2004 Fiscal Year Annual Research Report
動脈硬化症におけるプラーク形成と安定化に関わる因子と制御機構に関する研究
| Project/Area Number |
15590079
|
|---|
| Research Institution | Kyoto Pharmaceutical University |
|---|
Principal Investigator |
佐藤 隆司 京都薬科大学, 薬学部, 教授 (40065917)
|
|---|
| Keywords | 動脈硬化 / プラーク / 酸化LDL / コレステロール / matrix metalloproteinase / ホスホリパーゼA_2 |
|---|
| Research Abstract |
マクロファージの酸化LDLの貧食に伴うコレステロールエステル産生に,細胞質型phospholipase A_2(cPLA_2)の寄与を明らかにしたので,その活性促進機構,および本反応に寄与する酸化LDL中の活性物質の検索を行なった.さらに,プラークの破綻に関わるmatrix metalloproteinase(MMP)の産生機構を血管平滑筋細胞を用いて詳細に検索した.以下に成績を示す.
1)マウス腹腔マクロファージを酸化LDLで刺激したときのcPLA_2の活性化機構を検索したところ,酵素の活性や発現量には変化はないが,膜画分申の酵素量が著明に増大した.したがって、刺激によるcPLA_2の細胞質から膜への移行が増大し,水解活性が促進されることが判明した.
2)上記1)の活性を引き起こす,酸化LDL中の活性物質を検索した.酸化LDL中に存在することが知られている脂質酸化物を種々検索した結果,13-hydroxyoctadecadienoic acid(13-HODE)がcPLA_2の水解反応を亢進させることを見出し,さらにこの亢進が,13-HODEによるcPLA_2の膜への移行の促進によることを明らかにした.
3)血管平滑筋細胞を酸化LDLで刺激すると,MMP-1の発現が増大することを見出しているが,その分子機構を詳細に検索した.その結果,酸化LDLが血小板由来成長因子受容体(PDGFR)を活性化し,下流のextracellular signal-regulated kinase 1/2のシグナル伝達経路を活性化してMMP-1を発現する機構を明らかにした.
|
