2005 Fiscal Year Annual Research Report
動脈硬化症におけるプラーク形成と安定化に関わる因子と制御機構に関する研究
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15590079
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| Research Institution | Kyoto Pharmaceutical University |
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Principal Investigator |
佐藤 隆司 京都薬科大学, 薬学部, 教授 (40065917)
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| Keywords | 動脈硬化 / プラーク / 酸化LDL / コレステロール / ホスホリパーゼA_2 / matrix metalloproteinase / フィブロネクチン |
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| Research Abstract |
動脈硬化巣の形成に関わるマクロファージの泡沫化や,プラークの安定性に関与する因子の産生に対するphospholipase A_2(PLA_2)の寄与をその分子種を含めて検討し,以下の成績を得た.
1.マクロファージの酸化low-density lipoproteins(酸化LDL)の貪食に伴うコレステロールエステル(CE)産生に寄与するPLA_2の分子種を検索するため,IVA型PLA_2をノックダウンさせたマクロファージや,IVA型PLA_2遺伝子欠損マウスのマクロファージを用いて検索した.しかしこれら細胞の酸化LDLによるCE産生に影響は見られなかった.そこで,他の型であるIVC型PLA_2を強制発現させたヒト肝癌由来HepG2細胞を用いたところCE産生は増大したことから,IVC型PLA_2の関与が示唆された.
2.酸化LDL刺激によるmatrix metalloproteinase(MMP)の産生機構を検索する目的で,血管平滑筋細胞でのMMP-1産生を誘起する酸化LDL中の活性物質を検索したところ,4-hydroxynonenalがその産生を誘起することが判明した.また,マクロファージを用いて酸化LDL刺激下でのMMP-9産生の分子機構を検索した結果,IVA型PLA_2が関与することを,IVA型PLA_2ノックダウン細胞やIVA型PLA_2欠損マウス由来マクロファージを用いて明らかにした.
3.プラークの被膜を形成するフィブロネクチンの,酸化LDL刺激による産生機構を腎メサンギウム細胞をモデルとして検索した.その結果,酸化LDL刺激によるその産生が,IVA型PLA2阻害剤,およびIVA型PLA_2遺伝子欠損マウスから調製したメサンギウム細胞で,その産生が著明に低下することが判明した.したがって,酸化LDL刺激によるフィブロネクチン産生にIVA型PLA_2が関与することが明らかになった.
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Research Products
(1 results)
