2004 Fiscal Year Annual Research Report
腎障害時における肝代謝型薬剤のバイオアベイラビリティ変動機構
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15590126
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| Research Institution | TOYAMA MEDICAL AND PHARMACEUTICAL UNIVERSITY |
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Principal Investigator |
橋本 征也 富山医科薬科大学, 大学院・薬学研究科, 教授 (90228429)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
合葉 哲也 富山医科薬科大学, 大学院・薬学研究科, 助教授 (00231754)
田口 雅登 富山医科薬科大学, 大学院・薬学研究科, 助手 (20324056)
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| Keywords | バイオアベイラビリティ / 腎障害 / 肝代謝 / プロプラノロール / 薬物吸収 / CYP3A |
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| Research Abstract |
肝代謝クリアランスが大きい薬物については、経口投与時に肝初回通過効果を受けるため、バイオアベイラビリティに大きな変動が認められる。申請者らは最近、チトクロームP450(CYP)3A4で代謝される免疫抑制剤タクロリムスの体内動態を検討した結果、経口投与時の初回通過効果に対しては、肝臓のみならず小腸における代謝が大きく関与し、薬物動態の個体差の極めて重要な原因となっている事を見出した。さらに、タクロリムスや抗不整脈薬アジマリン、あるいはβ遮断薬プロプラノロールのように肝代謝が飽和性を示す薬剤では、小腸における吸収・代謝速度の変動が、肝初回通過効果に対しても影響を及ぼすとの知見を得ている。そこで、本研究では、生体異物障壁としての小腸および肝臓の協働機能に注目し、バイオアベイラビリティの変動機構に関して主に基礎的観点から解析を行う事を目的として以下の検討を行った。
1.腎障害時における小腸・肝代謝型薬剤のバイオアベイラビリティ変動機構:小腸と肝臓の代謝機能を評価するため、各種腎障害モデルラットを用いて組織中のCYP3A分子種のタンパク発現量と薬物代謝活性の変動性を評価した。また、小腸薬物吸収速度や肝CYP発現量の変動とは異なる新たな肝代謝変動機構の解明を行った。
2.小腸および肝臓の協働機能の速度論的解析:小腸薬物吸収速度に及ぼすP-糖蛋白質やCYP3A4発現量の影響について記述可能な速度論モデルを構築するため、Caco-2細胞を用いた薬物輸送・代謝実験系を確立した。
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