2004 Fiscal Year Annual Research Report
ヒスタミンH3およびH4受容体の選択的リガンド開発による受容体生理機能の解明
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15590225
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
大和谷 厚 大阪大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (30116123)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
春沢 信哉 大阪薬科大学, 薬学部, 助教授 (90167601)
山本 浩一 大阪大学, 医学系研究科, 助手 (40362694)
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| Keywords | ヒスタミン / H3受容体 / H4受容体 / テトラヒドロフラニルイミダゾール / テトラヒドロピラニルイミダゾール / OUP化合物 / マイクロダイアリシス / 視床下部 |
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| Research Abstract |
2000年に同定およびクローニングされたヒスタミンH4受容体のmRNAは、正常な肥満細胞、好塩基球、好酸球などに発現しており、免疫系に関与している可能性が示唆されてはいるものの、その生理的機能の詳細は未だ不明な点が多い。さらに、H4受容体の分子構造および細胞内シグナル伝達系はH3受容体のそれと極めて類似していること、既存のH3リガンドのほとんどがH4受容体にも結合親和性を有することから、薬理学的実験を行う上でも選択的H4受容体リガンドの創製は不可欠である。
研究代表者である大和谷は、これまでにイミフラミンおよびイミフラミンの側鎖末端部位をシアノグアニジン基に置換した2種のテトラヒドロフラニルイミダゾール誘導体(OUP-13およびOUP-16)が、ヒスタミンH3受容体よりもH4受容体に対して選択的に結合し、生物活性を有する化合物であることをすでに報告している。本年度は、フラン環ではなくピラン環構造をもつアミノテトラヒドロピラニルイミダゾール誘導体の合成に成功したため、この化合物のリガンド特性について調べた。
その結果、2S,5R体で、N-末端にアルキル基を有するOUP-133およびカルバモイル基を有するOUP-142が、ラット視床下部マイクロダイアリシス法により測定されたヒスタミンの基礎遊離量を150%以上に増加させ、さらにH_3-作用薬であるイメピップに拮抗した。以上の結果より、本化合物がH_3-受容体の遮断活性を有し、この活性を惹起するに適切な立体配置は2S,5Rであり、N-末端の官能基は、アルキル基およびカルバモイル基が適していることが明らかになった。これら、一連の化合物のH4受容体へのリガンド活性についても検索している。
また、ヒスタミンの新しい生理的および病態生理的意義については、摂食行動、味覚情報、悪心嘔吐反応を中心に調べた。
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