2003 Fiscal Year Annual Research Report
Rap1制御分子破壊による新規慢性骨髄性白血病発症モデルマウスの作出とその解析
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15590337
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
服部 雅一 京都大学, 大学院・生命科学研究科, 助教授 (40211479)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
田中 義正 京都大学, 大学院・生命科学研究科, 助手 (90280700)
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| Keywords | Rap1 / SPA-1 / 慢性骨髄性白血病 / T細胞免疫不全 / Ras-ERKシグナル経路 / 免疫監視 / 癌抑制遺伝子 / アナジー |
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| Research Abstract |
Rap1の生体内における機能を解析するために、リンパ造血組織において発現するRap1の制御因子、SPA-1の遺伝子破壊(SPA-1-/-)マウスを作成し、その形質解析をおこなった。(1)SPA-/-マウスは、生後3ヶ月以降から加齢に伴って末梢T細胞におけるRap1GTPの過剰の蓄積を示し、これに平行してT細胞の不応答性が進行、生後1年以内に強いT細胞免疫不全状態となった。生化学的解析から、この不応答性は抗原刺激後に生成する過剰のRap1GTPによるT細胞レセプター下流のRas-ERKシグナル経路の阻害が原因であった。(2)SPA-1-/-マウスは、T細胞免疫不全に続発して生後1年以降ほぼ全例白血病を発症した。白血病の病型は、慢性骨髄性白血病(CML)、その急性転化、慢性リンパ性白血病(CLL)と多彩であり、一部は骨髄異形成症(MDS)に酷似した症状を呈した。前白血病のSPA-1-/-マウスの骨髄において、多能性前駆細胞分画において選択的なRap1GTPの過剰の蓄積とそれに伴う細胞増加が認められ、さらに活性型Rap1の遺伝子導入によって正常骨髄前駆細胞の増殖亢進が見られたことから、この白血病の発症は過剰のRap1GTP生成による多能性造血前駆細胞の異常増殖によることが強く示唆された。さらに、SPA-1-/-マウス由来白血病細胞株にSPA-1遺伝子を再導入することによって白血病原性が完全に消失することが示され、SPA-1遺伝子は造血系における癌抑制遺伝子であることが示された。SPA-1-/-マウスにおける白血病の発症は、明らかにT細胞免疫不全状態に続発することから、免疫監視機構の破綻が臨床的白血病発症に大きな役割を果たしていることが強く示唆され、SPA-1-/-マウスは自然発生腫瘍における免疫監視機構の意義を明らかにする上で極めて有用なモデルを提供しうることが期待される。
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Research Products
(6 results)
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[Publications] Su, L., et al.: "AF-6 controls integrin-mediated cell adhesion by regulating Rap1 activation through the specific recruitment of Rap1GTP and SPA-1"J.Biol.Chem.. 278. 15232-15238 (2003)
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[Publications] Ishida, D., et al.: "Myeloproliferative stem cell disorders by deregulated Rap1 activation in SPA-1-deficient mice"Cancer Cell. 4. 55-65 (2003)
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[Publications] Ishida, D., et al.: "Antigen-driven T cell anergy and defective memory T cell response via deregulated Rap1 activation in SPA-1-deficient mice"Proc.Natl.Acad.Sci.USA. 100. 10919-10924 (2003)
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[Publications] Kakugawa, K., et al.: "Activation of CEA-CAM-1-mediated cell adhesion via CD98 : involvement of PKC"FEBS Letter. 552. 184-188 (2003)
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[Publications] Hattori, M., Minato, N.: "Rap1 GTPase : functions, regulation, and malignancy"J.Biochem.. 134. 479-484 (2003)
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[Publications] Harazaki, M., et al.: "Specific recruitment of SPA-1 to the immunological synapse : involvement of actin-bundling protein actinin"Immunology Letter. (In press). (2003)
