Apcノックアウトマウスにおける高脂血症発症メカニズム及び腸ポリープ発生との関連

2003 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15590360
• Research Institution: National Cancer Center Research Institute and Research Center for Innovative Oncology, National Cancer Center Hospital East
• Principal Investigator: 高橋 真美 国立がんセンター, 研究所・がん予防基礎研究プロジェクト, 室長 (90214973)
• Keywords: Apcノックアウトマウス / 高脂血症 / 腸ポリープ / PPARα / PPARγ / ベザフィブレート / ピオグリタゾン / リポプロテインリパーゼ

Research Abstract

Apcヘテロノックアウトマウスにおける高脂血症の発症状況を明らかにし、抗高脂血症剤等を用いて、高脂血症と腸ポリープ発生との関連性について検討した。
1.Apcノックアウトマウスにおける血中脂質濃度の継時的測定
Apc遺伝子ノックアウトマウスであるMinマウス及びAPC1309マウスの血中脂質濃度を継時的に測定した結果、野生型マウスに比べ、トリグリセリドのレベルの急激な上昇が認められ、総コレステロール及び遊離脂肪酸のレベルも有意に上昇した。また、肝臓の脂肪化が認められた。これらのApcノックアウトマウスが加齢とともに高脂血症を発症することが明らかとなった。
2.抗高脂血症剤投与の血中脂質レベルと腸ポリープ発生に対する影響
APC1309マウスに、PPARαのリガンドであるクロフィブレート系抗高脂血症剤ベザフィブレートやPPARγのリガンドで糖尿病薬であるチアゾリジンジオン誘導体ピオグリタゾンを投与し、血中脂質レベルと腸ポリープ発生に対する影響を調べた。その結果、ベザフィブレート及びピオグリタゾンは両剤とも、200ppmの6週間の混餌投与で、血中トリグリセリドのレベルを基礎飼料のみのコントロール群に比べて有意に低下させ、腸ポリープの発生も有意に減少させた。
3.Apcノックアウトマウスの各臓器における脂質代謝関連酵素の発現
脂質代謝関連酵素(アシルCoAオキシダーゼ、脂肪酸合成酵素、リポプロテインリパーゼ(LPL)等)の発現を、Apcノックアウトマウス及び野生型マウスで比較し、Apcノックアウトマウスにおける高脂血症発症のメカニズムを検討した。その結果、Apcノックアウトマウスでは、小腸及び肝臓で、LPLの発現レベルが野生型マウスに比べて顕著に低いことがわかった。また、ベザフィブレート及びピオグリタゾンの投与により、Apcノックアウトマウスの肝臓におけるLPLの発現レベルが上昇した。

Research Products

• [Publications] Niho, N., et al.: "Concomitant suppression of hyperlipidemia and intestinal polyp formation in Apc deficient mice by PPAR ligands."Cancer Res.. 63. 6090-6095 (2003)
• [Publications] Niho, N., et al.: "Dose-dependent suppression of hyperlipidemia and intestinal polyp formation in Min mice by pioglitazone, a PPARγ ligand."Cancer Sci.. 94. 960-964 (2003)