食塩感受性高血圧におけるナトリウム代謝関連遺伝子多型の病態的意義

2003 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15590477
• Research Institution: Hirosaki University
• Principal Investigator: 保嶋 実 弘前大学, 医学部, 教授 (90142934)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 庄司 優 弘前大学, 医学部, 助教授 (10226300)
• Keywords: 高血圧 / Gitelman症候群 / サイアザイド感受性Na-Cl共輸送体 / 変異 / 一塩基多型(SNPs)

Research Abstract

ナトリウム代謝関連遺伝子である腎曲尿細管サイアザイド感受性Na-Cl共輸送体(TSC)の機能異常は、高レニン血漿を呈するGitelman症候群として知られており食塩感受性高血圧の鏡像と考えられている。したがって、食塩感受性高血圧の遺伝的背景の解明にはTSCの解析が欠かせない。今年度はGitelman症候群やBartter症候群を疑われる臨床例についてTSCの遺伝子解析を行う機会を得た。
対象は全国6施設よりTSC遺伝子解析を依頼された低K血症、低マグネシウム血症、代謝性アルカローシス、高レニン血漿等を呈した11症例および一部その家族である。BigDye Terminator法によるPCRダイレクトシーケンス法によりイントロンの一部を含む26エクソン全ての塩基配列を決定し、健常塩基配列と比較し変異を検出した。PCR-RFLP法等により変異塩基配列の確認を行った。
その結果、9症例においてThr122Lys、Arg261Cys、Asn406His、Gly439Ser、Leu623Pro、Met672Ile、Leu858His、Arg904Gln、Arg964Glyのミスセンス変異と、フレームシフトが疑われる第6エクソン18bp1リピート→2リピートの挿入、第16エクソン5C→4Cの欠失が検出された。また、イントロン10、22、24には計5個の一塩基多型が検出された。
低K血症および高レニン血漿等を呈する症例の多くでTSCの遺伝子変異が検出されGitelman症候群と診断された。ホットスポットは認められずTSCの機能低下はTSC分子の広範な領域と関連しているものと想定された。また、今回の結果から機能亢進型のTSC遺伝子変異は食塩感受性高血圧を呈する可能性が考えられ、その遺伝子マーカーの必要性を示唆する。

Research Products

• [Publications] Ogihara T, et al.: "Hypertension in a patient with Gitelman's syndrome"J Hum Hypertens. (印刷中). (2004)
• [Publications] Kotani N, et al.: "Cerebrospinal fluid interleukin 8 concentrations and the subsequent development of postherpetic neuralgia"Am J Med. 116. 318-324 (2004)
• [Publications] Sugimoto K, et al.: "Peripheral neuropethy and microangiopathy in rats with insulinoma : association with chronic hyperinsulinemia"Diabetes Metab Res Rev. 19. 392-400 (2003)
• [Publications] Yamato K, et al.: "Quantitative analysis of apolipoprotein E secretion by human monocyte-derived macrophages in culture"Tohoku J Exp Med. 201. 47-54 (2003)
• [Publications] 保嶋 実: "我が国における高血圧診療のガイドライン"臨床病理. 51. 581-585 (2003)
• [Publications] 庄司 優, 保嶋 実, 等: "フローサイトメトリーによるアンチセンスオリゴヌクレオチド取込みの検出"臨床病理. 52. 172-175 (2004)
• [Publications] Shoji M, Yasujima M, et al.: "Advances in Brain Research - Cardiovascular Disorders and Neurodegeneration (Elsevier Sciences)"Lack of association of 4G/5G polymorphism in plasminogen activator inhibitor-1 gene with stroke. 5 (2003)