ビタミンKによる肝癌細胞増殖抑制効果の分子機構の解明と臨床応用

2004 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15590620
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 寺谷 卓馬 東京大学, 医学部附属病院, 助手 (30359616)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 吉田 晴彦 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (60240305) ; 加藤 直也 東京大学, 医学部附属病院, 助手 (90313220) ; 川上 高幸 東京大学, 医学部附属病院, 医員 (60376457) ; 大塚 基之 東京大学, 医学部附属病院, 医員
• Keywords: ビタミンK / 肝癌 / DCP

Research Abstract

我々は、DCP陽性肝癌例に対するビタミンK投与により1)血清DCPが低下し2)門脈腫瘍塞栓の発生率が有意に減少し3)予後についても改善傾向をもたらすことを明らかにしてきた。本研究はこのような臨床的に観察されたVitamin K2の肝細胞癌門脈浸潤抑制・予後改善効果についての基礎的機構を検討することで、より効果的な肝癌治療法の開発と個々の患者に最適化した治療システムを構築することを目的とした。まずVitamin K2の生物学的特性を解析するために、in vitroで肝癌細胞にVitamin K2を添加したところ癌際網の細胞周期がG1/G2期で停止した。その作用機序解明のために、Vitamin K2添加後の遺伝子発現プロファイルと50種をこえる転写因子の活性を検討することにより、Vitamin K2添加後の比較的早期にPKA活性があがることを同定した。逆にPKA活性の阻害剤を用いることでVitamin K2の細胞増殖抑制作用が打ち消されることから、Vitamin K2はPKAの活性をあげることにより癌細胞に対するその生物学的特性が発揮されている可能性が示唆された。さらにVitamin K2の直接の細胞内標的の探索として、pull-down法とmass-spectrometryを用いてVitamin K2に結合する細胞内蛋白の同定を試みたところ、Vitamin K2は17hydroxysteroid dehydrogenaseと結合しその活性を修飾しestrogenの作用に影響を与えることが明らかとなった。今後これらの標的分子の活性状態を検討することでVitamin K2の薬効の予測、あるいは新たな発癌の化学予防法の開発につなげられる可能性が示された。

Research Products

• [Journal Article] Acyclic retinoid inhibits human hepatoma cell growth by suppressing fibroblast growth factor-mediated signaling pathways. (2005)
  • Author(s): Shao RX, Otsuka M, Kato N, Taniguchi H, Hoshida Y, Moriyama M, Kawabe T, Omata M.
  • Journal Title: Gastroenterology 128(1) Pages: 86-95
  • Description: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [Journal Article] Proposal of a new prognostic model for hepatocellular carcinoma : an analysis of 403 patients. (2005)
  • Author(s): Tateishi R, Yoshida H, Shiina S, Imamura H, hasegawa K, Teratani T, Obi S, Sato S, Koike Y, Fujishima T, Makuuchi M, Omata M.
  • Journal Title: Gut 54(3) Pages: 419-425
• [Journal Article] Vitamin K2 inhibits the growth and invasiveness of hepatocellular carcinoma cells via protein kinase A activation. (2004)
  • Author(s): Otsuka M, Kato N, Shao RX, Hoshida Y, Ijichi H, Koike Y, Taniguchi H, Moriyama M, Shiratori Y, Kawabe T, Omata M.
  • Journal Title: Hepatology 40(1) Pages: 243-251
  • Description: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [Journal Article] Percutaneous radiofrequency ablation for hepatocellular carcinoma.
  • Author(s): Tateishi R, Shiina S, Teratani T, Obi S, Sato S, Koike Y, Fujishima T, Yoshida H, Kawabe T, Omata M.
  • Journal Title: Cancer (印刷中)
• [Journal Article] Vitamin K2 binds 17b-hydroxysteroid dehydrogenase 4 and modulates estrogen metabolism
  • Author(s): Otsuka M, Kato N, Ichimaru T, Abe S, Tanaka Y, Taniguchi H, Hoshida Y, Moriyama M, Wang Y, Shao R-X, Narayan D, Muroyama R, Kanai F, Kawabe T, Isobe T, Omata M.
  • Journal Title: Life Sciences (印刷中)