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2004 Fiscal Year Annual Research Report

プロテオミクス研究からのチャネル安定化による心房細動のテーラーメード治療の開発

Research Project

Project/Area Number 15590747
Research InstitutionNational University Corporation Tottori University

Principal Investigator

久留 一郎  国立大学法人鳥取大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (60211504)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 井川 修  国立大学法人鳥取大学, 医学部, 助教授 (80252857)
谷口 晋一  国立大学法人鳥取大学, 医学部, 講師 (30304207)
二宮 治明  国立大学法人鳥取大学, 医学部, 助教授 (80212124)
倉田 康孝  金沢医科大学, 医学部, 助教授 (00267725)
森崎 隆幸  国立循環器病センター, バイオサイエンス部, 研究部長 (30174410)
Keywords心房細動 / ユビキチン・プロテアソーム / イオンチャンネル / Na channel 阻害剤
Research Abstract

Na channel阻害剤であるlidocaineならびにpilsicainideはプロテアソームにより分解されるKv1.5蛋白を安定化しユビキチン化フォームを増やした。さらに本剤は小胞体ならびにゴルジ体でのKv1.5の局在を増やし、細胞膜でのKv1.5でコードされるI_<Kur>を増やした。さらにNa channel阻害剤はクラス効果として20Sプロテアソーム活性を阻害したが、一方でCa拮抗剤やKチャンネル阻害剤は20Sプロテアソーム阻害効果を認めなかった。Na channel阻害剤は半減期の短いp53ならびにIKK2の蛋白を安定化しそのユビキチン化フォームを増加させた。さらにNa channel阻害剤のp53蛋白安定化作用はp53のE3リガーゼのdominant negativeを共発現させることで消失した。以上の結果はNa channel阻害剤が20Sプロテアソーム活性を阻害することで半減期の短い蛋白を共通して安定化し、その機能性蛋白を増加させることが明らかとなった。心房細動時にその心臓型ATP感受性Kチャンネルの活性が現弱することが知られている。ATP感受性KチャンネルはKir6.2とスルフォニール受容体(SUR2A)の4量体で形成される。Kir6.2の半滅期は短くプロテアソーム阻害剤にて蛋白が安定化しユビキチン化フォームが増加すること、さらにプロテアソームの阻害によりKir6.2とSUR2Aの共発現系ならびにラット胎児心筋の初代培養系において心臓型ATP感受性Kチャンネル活性を有意に増加できた。以上の結果はKir6.2蛋白はユビキチン・プロテアソーム系で分解しプロテアソーム阻害剤により機能性の心臓型ATP感受性Kチャンネルを増加させることを明らかにした。Na channel阻害剤であるaprindineはKir6.2蛋白の半減期を延長し、Kb6.2蛋白を安定化し同時にユビキチン化フォームを増加した。またSUR2AとKir6.2との共発現による心臓型ATP感受性Kチャンネル活性をaprindineは増加することが出来た。一方、患者のKir6.2のSNPs解析によりユビキチン・プロテアソームの標的リジンのSNPsが存在することが判明した。これらの結果からNaチャンネル阻害剤によるプロテアソーム系の制御により心房細動時に減少するチャンネルを増加できること、さらにその薬剤反応性にはSNPsで規定される多形性が存在することが明らかとなった。

  • Research Products

    (6 results)

All 2004

All Journal Article (6 results)

  • [Journal Article] Analyses to clarify rich fractions in hepatic progenitor cells from human umbilical cord blood and cell fusion.2004

    • Author(s)
      Tanabe Y, et al.
    • Journal Title

      Biochem Biophys Res Commun 324(2)

      Pages: 711-718

    • Description
      「研究成果報告書概要(和文)」より
  • [Journal Article] State-dependent blocking actions of azimilide dihydrochlo-ride (NE-10064) on human cardiac Na(+) channels.2004

    • Author(s)
      Miake J, et al.
    • Journal Title

      Circ J. 68(7)

      Pages: 703-711

    • Description
      「研究成果報告書概要(和文)」より
  • [Journal Article] Detection of the novel autoantibody (anti-UACA antibody) in patients with Graves' disease.2004

    • Author(s)
      Ohkura T, et al.
    • Journal Title

      Biochem Biophys Res Commun 321(2)

      Pages: 432-440

  • [Journal Article] Developmental changes of Ni(2+) sensitivity and automaticity in Nkx2.5-positive cardiac precursor cells from murine embryonic stem cell2004

    • Author(s)
      Manabe K, et al.
    • Journal Title

      Circ J. 68(7)

      Pages: 724-726

  • [Journal Article] Roles of L-type Ca2+ and delayed-rectifier K+ currents in sinoatrial node pacemaking : insights from stability and bifurcation analyses of a mathematical model2004

    • Author(s)
      Kurata Y, et al.
    • Journal Title

      Am J Physiol Heart Circ Physiol. 285(6)

      Pages: H2804-H2819

  • [Journal Article] 心筋型ATP感受性Kチャンネルはユビキチン/プロテアソーム系により機能性チャンネル蛋白が規定される。2004

    • Author(s)
      田中宏明
    • Journal Title

      心電図 24

      Pages: 67-75

URL: 

Published: 2006-07-12   Modified: 2016-04-21  

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