2003 Fiscal Year Annual Research Report
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15590763
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| Research Institution | Yokohama City University |
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Principal Investigator |
石川 義弘 横浜市立大学, 医学研究科, 教授 (40305470)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
海老名 俊明 横浜市立大学, 医学部, 助手 (60336568)
南沢 享 横浜市立大学, 医学部, 助教授 (40257332)
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| Keywords | 自律神経 / 心臓 / cAMP / フォルスコリン / ファルマコ分析 |
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| Research Abstract |
近年の研究成果によって、遺伝子クローンを用いた実験系、蛋白結晶分析による立体構造の決定、コンピュータシュミレーションを用いたファルマコア分析が可能になってきた。そこで本研究ではこれらのエビデンスを駆使して創薬に応用するとともに、その対象となる心臓型アデニル酸シクラーゼの機能解析をノックアウト動物を用いておこなった。
自律神経作動薬である細胞内cAMPシグナル、とくにアデニル酸シクラーゼサブタイプを標的にした作動薬の開発を目指した。最近のアデニル酸シクラーゼの結晶構造分析から酵素活性部位の立体構造が明らかになり、この立体構造をコンピュータに取り込み、フィッテイング分析によって既存のアデニル酸シクラーゼ作動薬(フォルスコリン)に修飾をくわえてサブタイプ選択性を高めていく。さらにファルマコア分析法を用いて未知の制御薬をスクリーニングしていった。この手法は、ゲノム、蛋白構造から得られた情報をもとに、分子生物学的な道具を用いてコンピュータ解析をもとに数十万の薬物を数百程度にまで絞り込んだスクリーニングが可能であった、今後の薬剤開発のモデルとなると信ずる。
また、心臓型アデニル酸シクラーゼを欠損させた動物モデルにおいて、心機能の交感神経制御の減弱とともに、副交感神経制御の低下が見られた。さらにアデニル酸シクラーゼ酵素のカルシウムによる直接抑制の減少が見られたのみならず、ムスカリン受容体刺激による細胞内CAMP産生抑制の低下が見られた。以上の結果から、心臓型アデニル酸シクラーゼは、交感および副交感神経制御において重要な役割を果たしていることが推察された。
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[Publications] Horie H: "Oxidized galectin-1 stimulates macrophages to promote axonal regeneration in peripheral nerves after axotomy"Journal of Neuroscience. 24. 1873-1880 (2004)
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[Publications] Okumura S: "Disruption of type 5 adenylyl cyclase gene preserves cardiac function against pressure overload"Proc Natl Acad Sci USA. 100. 9986-9990 (2003)
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[Publications] Iwamoto T: "Motor dysfunction in type 5 adenylyl cyclase-null mice"Journal of Biological Chemistry. 278. 16936-16940 (2003)
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[Publications] Oshikawa J: "Nicotinic acetylcholine receptor alpha7 regulates cAMP signal via inhibiting a calcium-sensitive adenylyl cyclase isoform"American Journal of Physiology, Cellular Physiology. 285. 567-574 (2003)
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[Publications] Minamisawa S: "Atrial chamber-specific expression of sarcolipin is regulated during development and hypertrophic remodeling"Journal of Biological Chemistry. 278. 9570-9575 (2003)
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[Publications] Okumura S: "Type 5 adenylyl cyclase disruption alters not only sympathetic but also parasympathetic and calcium-mediated cardiac regulation"Circulation Research. 93. 364-371 (2003)
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[Publications] Iwatsubo K: "Isoform-specific regulation of adenylyl cyclase a potential target in future pharmacotherapy"Expert Opinion on Therapeutic Targets. 7. 441-451 (2003)
