肺線維化過程におけるheat shock protein(HSP)47の作用解明

2003 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15590817
• Research Institution: Nagasaki University
• Principal Investigator: 迎 寛 長崎大学, 医学部・歯学部附属病院, 講師 (80253821)
• Keywords: HSP47 / デフェンシン / ピルフェニドン / コラーゲン / ブレオマイシン肺臓炎 / 肺線維芽細胞

Research Abstract

Heat shock protein 47 (HSP47)はコラーゲンに特異的な分子シャペロンとして機能している。近年、肝硬変などの線維化に対するHSP47の関与が報告されている。今回、我々は線維芽細胞におけるHSP47とコラーゲン産生に対する抗菌ペプチドであるデフェンシンの作用とブレオマイシン肺臓炎モデルを用いた肺線維化とHSP47の関連性についての研究を行った。まず、種々の濃度のαデフェンシンで肺線維芽細胞に対する刺激を行った。HSP47mRNAの発現はαデフェンシン25μg/mlの刺激でコントロールと比較し、有意な増強を認めた。また、コラーゲン1のmRNA発現も有意な増強を認めた。HSP47とコラーゲン1の発現はよく相関していた。コラーゲン1の蛋白発現も検討したところ、上清中のコラーゲン1の濃度はαデフェンシンの濃度依存性に増加していた。また、in vivoの実験では抗線維化薬ピルフェニドン投与群においてはAshcroft score、ハイドロキシプロリン量ともに有意に抑制されていた。また、免疫染色にてHSP47、α-SMA、F4/80陽性細胞数は有意に減少していた。今回の検討でαデフェンシンが肺の線維芽細胞に直接作用して、HSP47の発現やコラーゲンの産生を亢進させることにより、肺の線維化に関わっていることが明らかとなった。また、HSP47陽性細胞は活発なコラーゲンの産生能を有し、線維化の進展に重要な役割を果たしており、ピルフェニドンはこれらの細胞の増殖を抑制し、その結果線維化自体も抑制されるものと考えられた。これらのことから今後IPFの治療にHSP47やαデフェンシンをターゲットとした研究が期待される。また、抗線維化薬のピルフェニドンはIPFの治療でも有効である可能性が示唆された。

Research Products

• [Publications] 角川智之, 迎 寛, 門田淳一: "肺線維症進展のメカニズム-heat shock protein47との関連"医学のあゆみ. 134-136 (2004)
• [Publications] Ishii H, Mukae H, et al.: "Increased expression of collagen-binding heat shock protein 47 in murine bleomycin-induced pneumopathy"Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 285・10. 957-963 (2003)