2005 Fiscal Year Annual Research Report
αシヌクレイン関連神経変性疾患における分子シャペロンの役割
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15590887
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
河本 恭裕 京都大学, 医学研究科, 助手 (40335253)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
秋口 一郎 龍谷大学, 健康管理センター, センター長 (30115779)
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| Keywords | α-synuclein / 14-3-3蛋白 / パーキンソン病 / 多系統萎縮症 / Lewy小体 / 筋萎縮性側索硬化症 / 分子シャペロン / アストロサイト |
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| Research Abstract |
α-synucleinは、家族性パーキンソン病の原因遺伝子産物であるが、パーキンソン病や多系統萎縮症の脳内で不溶化し、神経細胞およびグリア細胞内の封入体の主要構成成分となっている。14-3-3蛋白は、リン酸化依存性に標的蛋白に結合し、様々な細胞内情報伝達に関与している分子シャペロンである。α-synucleinと14-3-3蛋白は、アミノ酸配列において相同性が高く、相互作用を有することが報告されている。我々は、α-synucleinの凝集および蓄積に14-3-3蛋白が関与しているという仮設を基に、α-synuclein関連疾患脳内において、α-synucleinと14-3-3蛋白が共存していることを免疫組織化学的に確認した。さらに我々は、家族性パーキンソン病に関連した変異型ヒトα-synuclein(A53T)を過剰発現させたマウス脳を検討し、α-synucleinと14-3-3蛋白が共存していることを蛍光二重標識法にて観察し、このマウス脳内においてα-synucleinと14-3-3蛋白が結合していることを免疫沈降法を用いて検討を進めている。これと平行して、α-synuclein関連疾患脳内において、熱ショック蛋白など他の分子シャペロンの一部も免疫活性が増加していることを確認した。さらに、他の神経変性疾患として、筋萎縮性側索硬化症にも注目し、残存運動ニューロン内のLewy小体様硝子様封入体において、14-3-3蛋白が存在することを孤発例およびSOD1異常を伴う家族性の症例で確認した。変異型ヒトSOD1(G93A)を過剰発現させたマウスの脊髄において、SOD1と14-3-3蛋白が共存することを蛍光二重標識にて確認した。一方、我々は、多発性硬化症・進行性多巣白質脳症・クロイツフェルト・ヤコブ病・ビンスワンガー病などの脳内において、反応性アストロサイトに強い14-3-3免疫活性を観察した。このように14-3-3蛋白は、神経変性疾患の異常蛋白の蓄積に関与するとともに、炎症、脱髄、虚血などの様々な病的状況下で、アストロサイトに誘導されるものと考えられた。
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