神経細胞死を防御する遺伝子群の低分子化合物による発現制御に関する研究

2004 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15590925
• Research Institution: NATIONAL CENTER FOR GERIATRICS AND GERONTOLOGY
• Principal Investigator: 丸山 和佳子 国立長寿医療センター, (研究所)・老年病研究部, 部長 (20333396)
• Keywords: 神経保護薬 / 神経栄養因子 / パーキンソン病 / アルツハイマー病 / propargylamine / 転写制御 / 脳脊髄液 / ニホンザル

Research Abstract

神経保護薬候補であるpropargylamine化合物の中で、最も神経保護タンパク誘導活性が高かったN-propargyl-1(R)-aminoindane (rasagiline)について、神経保護作用の分子メカニズムについて検討した。これまでの研究で、rasagilineは培養神経細胞に対して神経栄養因子であるbrain-derived neurotrophic factor (BDNF),glial cell line-derived neurotophic factor (GDNF)、抗酸化酵素であるsuperoxide dismutase (SOD),抗アポトーシスタンパクであるBCL-2を誘導する結果が得られている。これら神経保護にはたらくタンパクはNFκBやElkなどのストレス関連転写因子の活性化を介して誘導されることが明らかとなった。以上の研究を発展させ、rasagilineが実際にヒト脳内の神経栄養因子増加させるか否かを。オスニホンザルを各4頭の2群に分け、rasagiline溶液2mg/dayまたは生理食塩水を56日間連日筋肉内注射した後、28日間の休薬を行った。rasagiline投与により全身状態や行動の変化は認められず、その安全性が証明された。rasagiline投与前、および投与後経時的に採取した脳脊髄液中における分泌タンパク、特に神経栄養因子をELISA法によって定量した。その結果、rasagiline投与後1週間でGDNF、BDNFの一過性の増加が認められた。propargylamine化合物はヒトを含む霊長類の脳内においても神経保護タンパクを増加させる可能性があり、さらなる研究が必要である。

Research Products

• [Journal Article] Rasagiline : Neurodegeneration, neuroprotection, and mitochondrial Permeability transition. (2005)
  • Author(s): Youdim MBH, Bar Am O, Yogev-Falach M, Weinreb O, Maruyama W, Naoi M.Am
  • Journal Title: J.Neurosci.Res 79 Pages: 172-179
• [Journal Article] Dopamine-derived salsolinol derivatives as endogenous monoamioxidase inhibitors : Occurrence, meta- bolism and function (2004)
  • Author(s): Naoi M, Maruyama W, Nagy GM
  • Journal Title: NeuroToxicol. 25 Pages: 193-204
• [Journal Article] N-Propargyl-1(R)-aminoindan, rasagiline, increases glial cell line-derived neurotrophic factor (GDNF) in neuroblastoma SH-SY5Ycells through activation of NF-kappaB transcription factor. (2004)
  • Author(s): Maruyama W, Nitta A, Shamoto-Nagai M, Hirata Y, Akao Y, Youdim M, Furukawa S, Nabeshima T, Naoi M.
  • Journal Title: Neurochem.Int. 44 Pages: 393-400
• [Journal Article] Neuroprotective function of R-(-)-(benzyofuran-2-yl)-2-propylamino-pentane, [R-(-)- BPAP], against apoptosis induced by N-methyl(R)salsolinol, an endogenous dopaminergic neurotoxin, in human dopaminergic neuroblastoma SH-SY5Y cells. (2004)
  • Author(s): Maruyama W, Yi H, Takahashi T, Shimazu S, Ohde H, Yoneda K, Iwasa K, Naoi M.
  • Journal Title: Life Sci. 75 Pages: 107-117
• [Journal Article] Neuromelanin inhibits enzymatic activity of 26S proteasome in human dopaminergic SH-SY5Y cells. (2004)
  • Author(s): Shamoto-Nagai M, Maruyama W, Akao Y, Osawa T, Tribl F, Gerlach M, Zucca FA, Zecca L, Riederer P, Naoi M.
  • Journal Title: J.Neural Transm. 111 Pages: 1253-1265
• [Journal Article] A highly bioactive lignophenol derivative from bamboo lignin exhibits a potent activity to suppress apoptosis induced by oxidative stress in human neurobalstoma SH-SY5Y cells. (2004)
  • Author(s): Akao Y, Seki N, Nakagawa Y, Yi H, Matsumoto K, Ito Y, Ito K, Funaoka M, Maruyama W, Naoi M, Nozawa Y.
  • Journal Title: Bioorg.Med.Chem. 12 Pages: 4794-4801
• [Book] Oxidative Stress, Inflammation and Health (2005)
  • Author(s): Maruyama W, Akao Y, Nitta A, Naoi M.
  • Total Pages: 240
• [Book] Oxidative Stress, Inflammation and Health (2005)
  • Author(s): Naoi M, Maruyama W, Shamoto-Nagai M, Kato Y, Tanaka M.
  • Total Pages: 240
• [Book] Monoamine Oxidase inhibitors and their role in neurotransmission (2004)
  • Author(s): Naoi M, Maruyama W.
  • Total Pages: 403
• [Book] 神経毒によるパーキンソン病モデル:細胞死機序の解明と神経保護薬の開発 (2004)
  • Author(s): 直井信, 丸山和佳子
  • Total Pages: 575
• [Book] 神経保護薬 (2004)
  • Author(s): 丸山和佳子, 直井信
  • Total Pages: 800
• [Book] Parkinson病の発症機序-Up date (2004)
  • Author(s): 丸山和佳子, 直井信
  • Total Pages: 122