2003 Fiscal Year Annual Research Report
ヒトとモデル動物の対応染色体マップを駆使した1型糖尿病感受性遺伝子の解明
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15590937
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
藤澤 智巳 大阪大学, 医学系研究科, 助手 (10324766)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
池上 博司 大阪大学, 医学系研究科, 助教授 (20221062)
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| Keywords | 1型糖尿病 / 遺伝子 / 疾患感受性 / モデル動物 |
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| Research Abstract |
1型糖尿病の疾患感受性はで複数の遺伝因子で規定されているが、ヒトにおいてもモデル動物NODマウスにおいても、主要組織適合抗原(MHC)領域の遺伝因子は感受性に最も強く影響する。NODマウスと同一のクラスII MHCを有するCTSマウスのMHC(H-2)をNODマウスの遺伝背景に導入したコンジェニックマウスNOD.CTS-H-2を確立し、この系統で糖尿病発症率が低下することよりクラスII MHCの外側の領域に感受性遺伝子Idd16が存在することを見出してきた。凍結胚の胚移植により本系統の立ち上げに成功した。
平成15年度は
(1)第17番染色体の遺伝子マーカーのタイピング結果をもとに選択的交配を行い、このコンジェニックマウスコロニーの拡大を行った。その糖尿病スクリーニングの結果、NODマウスは高い発症率(雌の300日齢での累積発症率:88%)を示している一方で、NOD.CTS-H-2マウスでは発症率が低い(同発症率:21%)ことを明らかにした。
(2)さらに戻し交配の結果、別の組換え染色体を見出したため、これらの染色体を持つマウス(F17とF21)をもとに選択的交配を行い、2系統のサブコンジェニックの樹立に成功した。ホモのコンジェニックマウスは観察例数が限られており1型糖尿病発症率の評価ができなかったが、ヘテロのサブコンジェニックマウスの糖尿病発症率が2系統とも低かった(50%以下)ことよりIdd16の存在領域がより限局されることを明らかとした。
(3)この領域の中の候補遺伝子としてクラスI MHC K遺伝子に注目し、NODマウスとCTSマウスのK遺伝子の塩基配列を決定し、蛋白レベルでの解析も行った。その結果、CTSマウスのK遺伝子がユニークであることを見出し、K遺伝子がIdd16である可能性を見出した。
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Research Products
(6 results)
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[Publications] Inoue K, Ikegami H, Fujisawa T. et al.: "Allelic variation in class I K gene as candidate for second component of MHC-linked susceptibility to type 1 diabetes in NOD mouse"Diabetologia. (印刷中). (2004)
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[Publications] Ikegami H, Fujisawa T. et al.: "Congenic mapping and candidate sequencing of susceptibility genes for type 1 diabetes in the NOD mouse"Ann NY Acad Sci. 1005. 196-204 (2003)
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[Publications] Babaya N, Ikegami H, Fujisawa T. et al.: "Association of 127L polymorphism of hepatocyte nuclear factor 1α gene with high density lipoprotein cholesterol level"J Clin Endocrinol Metab. 88. 2548-2551 (2003)
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[Publications] Ji Q, Ikegami H, Fujisawa T. et al.: "A common polymorphism of uncoupling protein 2 gene is associated with hypertension"J Hypertens. 22. 97-102 (2004)
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[Publications] Inoue K, Ikegami H, Fujisawa T. et al.: "High degree of mitochondrial 3243 mutation in gastric biopsy specimen in a patient with MELAS and diabetes complicated by marked gastrointestinal abnormalities"Diabetes Care. 26. 2219 (2003)
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[Publications] Tsutumi A, (Fujisawa T. 8人中7番目), et al.: "Mannose binding lectin polymorphism in patients with type 1 diabetes"Hum Immunol. 64. 621-624 (2003)
