11β-HSD2阻害剤を用いたACTH産生下垂体腺腫の薬物治療に関する基礎的検討

2004 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15590975
• Research Institution: Kochi University
• Principal Investigator: 岩崎 泰正 高知大学, 医学部附属病院, 講師 (30303613)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 須田 俊宏 弘前大学, 医学部, 教授 (30075452)
• Keywords: ACTH / glucocorticoid / Cushing病 / 11β-hydroxysteroid dehydrogenase / SF1 / corticoroph

Research Abstract

平成15年度の検討で、マウスAtT20細胞においてステロイド代謝酵素11β-HSD2が異所性に発現していること、またcarbenoxolone(CBX)を用いて本酵素を阻害すると、グルココルチコイドによるPOMC遺伝子発現抑制が回復すること、ならびに高濃度のグルココルチコイドで細胞がアポトーシスを来すことを明らかにした。
平成16年度は、AtT20細胞における11β-HSD2発現の分子機序に関するin vitroの検討、ならびにAtT20細胞移植ヌードマウスを用いたcarbenoxoloneの抗腫瘍効果の検討を行った。
1)11β-HSD2異所性発現の分子機序
AtT20細胞においてステロイド代謝酵素の発現に関与する転写因子の発現を検討したところ、通常副腎で発現している転写因子SF1の発現を認めた。
また、SF1の発現ベクターを作成し、11β-HSD2遺伝子の転写活性に及ぼす効果を解析した結果、SF1の強制発現は11β-HSD2の5'-promoter活性を強力に増強した。
以上の結果より、SF1の発現が、corticotrophにおける11β-HSD2の異所性発現に何らかの役割を演じている可能性が強く示唆された。
2)In vivoにおける11β-HSD2阻害がcorticotroph tumorの増殖に及ぼす影響
AtT20を移植したxenograpftヌードマウスモデルにCBXを連日投与し、腫瘍増殖に及ぼす影響を検討した。その結果、コントロール群ではbuffalo humpの形成などCushing徴候と、腫瘍によるcachexiaの徴候を呈したが、CBX投与群ではそれらの症状の軽減傾向が認められた。しかしながら、尾の壊死という予期せぬ副作用が生じたため、CBX投与の継続を断念した。