医工学連携による甲状腺未分化癌に対する新規抗癌剤創薬に関する研究

2003 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15590978
• Research Institution: Tottori University
• Principal Investigator: 谷口 晋一 鳥取大学, 医学部, 講師 (30304207)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 伊藤 俊幸 鳥取大学, 工学部, 助教授 (50193503) ; 久留 一郎 鳥取大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (60211504)
• Keywords: 癌 / ユビキチン / プロテアソーム / 甲状腺

Research Abstract

1)甲状腺癌におけるプロテアソームsubunitの発現プロフィル
プロテアソーム(PSM)はβリングを形成するC1,およびαリングを形成するX,Y,ZさらにIFNなどの存在下で誘導されるMECL1,LMP2,LMP7が基本装置として存在する。また、この筒型の基本構造を挟み込むようにプロテアーゼ活性を調節するunitとしてPA700およびPA28が存在する。PA28はIFNなどで誘導されるPA28α、βと、細胞増殖と関連するといわれているPA28γの3種が存在する。このうち、腫瘍組織での発現が特に強かったものは、C2およびPA28γであった。とくに、PA28γは細胞増殖が盛んと考えられる扁平上皮化生の部分や、腫瘍塊の周辺部で強発現し、この結果にもとづいて、各種甲状腺腫瘍組織および甲状腺癌細胞でのPA28γの発現パターンを詳細に解析した結果、PA28γが腫瘍細胞増殖と強い関連があることが確認された。現在、PA28γノックアウトを介して甲状腺癌細胞増殖が抑制の可能性を培養細胞を用いて検討中である。
2)甲状腺未分化癌におけるプロテアソーム分解標的蛋白の同定
cyclin,p53などの細胞周期関連蛋白がPSMで分解されることをふまえ、マイクロアレイおよびSEREX法を用いて、甲状腺未分化癌で過剰発現しているクローンのスクリーニングを行ったところ、インテグリンなど接着因子や甲状腺での機能が未同定の転写因子などが同定された。また、未分化癌患者の自己抗体を利用したSEREXでは、未分化癌組織に対する免疫反応(一部PSMを介した抗原提示あり)を利用することから、マイクロアレイとは独立の因子がスクリーニングできる。現在、Actin-binding proteinの一種であるWDR1遺伝子がこの方法でクローニングされており、プロテアソーム分解標的蛋白の同定は順調に進行している。

Research Products

• [Publications] Tomohisa Okamura: "Abnormally high expression of proteasome activator-γ in thyroid neoplasm"The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 88. 1374-1383 (2003)
• [Publications] Masaki Shimoyama: "Acute secondary gastrointestinal amyloidosis in a patient with rheumatoid arthritis"Am J Med Sci. 326(3). 145-147 (2003)