2004 Fiscal Year Annual Research Report
医工学連携による甲状腺未分化癌に対する新規抗癌剤創薬に関する研究
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15590978
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| Research Institution | National University Corporation Tottori University |
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Principal Investigator |
谷口 晋一 国立大学法人鳥取大学, 医学部, 講師 (30304207)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
久留 一郎 国立大学法人鳥取大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (60211504)
伊藤 敏幸 国立大学法人鳥取大学, 工学部, 教授 (50193503)
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| Keywords | プロテアソーム / ユビキチン / 未分化癌 / 抗癌剤 / 甲状腺 |
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| Research Abstract |
プロテアソーム(PSM)はβリングを形成するC1,およびαリングを形成するX, Y, Zが基本装置として存在し、筒型の基本構造を挟み込むようにプロテアーゼ活性を調節するunitとしてPA700およびPA28が存在する。甲状腺癌におけるプロテアソームsubunitの発現プロフィルについて、腫瘍組織での発現がとくに強かったものは、C2およびPA28γであった。とくに、PA28・は細胞増殖が盛んと考えられる腫瘍塊の周辺部で強発現していた。各種甲状腺腫瘍組織および甲状腺癌細胞でのPA28γの発現パターンを解析した結果、PA28γが腫瘍細胞増殖と強い関連があることが確認された。次に、甲状腺未分化癌におけるPSM分解標的蛋白について、p53などの細胞周期関連蛋白がPSMで分解されることをふまえ、マイクロアレイおよびSEREX法を用いて、甲状腺未分化癌で過剰発現している遺伝子のスクリーニングを行った。その結果、インテグリンなど接着因子や転写因子などが同定された。また、未分化癌組織に対する自己免疫反応を利用してマイクロアレイとは独立の遺伝子がスクリーニングできるSEREX法を用いて、現在までに、Actin-binding proteinの一種であるWDR1遺伝子をはじめとする候補遺伝子がクローニングされた。このスクリーニングのよって得られた遺伝子産物について、in vitroのユビキチン化、PSM分解アッセイシステムにより評価した。この際、未分化癌細胞をもちいて、Lactacysytinなどの既知のPSM阻害剤で、標的蛋白の分解動態ならびに癌細胞の増殖抑制効果を確認した。さらにポイントフッ素化によりLactacysytinの活性中心の検討をおこない、より特異性の高い効果的な薬剤を探索過程において、抗不整脈薬のNaチャネル阻害剤がPSM阻害活性をもち細胞増殖抑制効果をもつことが明らかとなった。
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Research Products
(5 results)
