抗原提示細胞ターゲティングと免疫寛容導入によるGVHD予防法の開発

2003 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15591007
• Research Institution: Okayama University
• Principal Investigator: 豊嶋 崇徳 岡山大学, 医学部・歯学部附属病院, 助手 (40284096)
• Keywords: NKT細胞 / GVHD / 造血幹細胞移植 / IL-4 / α-galactosylceramide / Th2

Research Abstract

免疫寛容導入の機序の一つにimmune deviationが知られている。これをGVHD抑制に利用できるかどうか検討するために、強力なサイトカイン産生能により、immune deviationを可能にするNKT細胞の利用した新たな免疫調節療法をマウス骨髄移植(BMT)モデルにおいて検討した。
NKT細胞が欠損しているCD1d^<-/->マウスでは野生型マウスより有意にGVHDが重症化し、レシピエントのNKT細胞がGVHD抑制的に作用する可能性が示唆された。そこで、レシピエントのNKT細胞を刺激することにより、GVHDが抑制されるという仮説を立てたNKT細胞を刺激するため、BMT直後に合成NKTリガンドである、α-galactosylceramide(α-GarCer)またはOCHを腹腔内に投与した。移植後早期にレシピエントのリンパ節から分離したドナー由来のT細胞のアロ抗原に対する反応は、NKTリガンド非投与群ではTh1応答性を示したが、NKTリガンド投与群ではTh2応答性であった。これを反映して、NKTリガンド投与群では非投与群に比し、血清中IFN-γの著減し、GVHDの重要なエフェクターであるTNF-αも減少していた。これらの結果、NKTリガンド投与群において。急性GVHDは抑制され、GVHD死亡率の劇的な改善がみられた(86%vs27%)。このGVID抑制結果は臨床的GVHD重症度スコアと組織学的GVHDスコアにおいても確認された。一方、レシピエントにNKT細胞の欠損したCD1d^<-/->マウスを使用した場合にはこの効果は見られず、レシピエントのNKT細胞を介した反応であることが確認された。また、Th2分化不全のみられるSTAT6^<-/->マウスをドナーにした場合にもNKTリガンド投与の効果はみられず、ドナーT細胞のTh2シフトがNKTリガンドによるGVHD抑制効果に関与していることが示された。
以上よりレシピエントのNKT細胞は、おそらく、そのIL-4産生を介して、ドナーのT細胞をTh2に分化させ、それによる炎症抑制効果を発揮し、GVHDを改善させることがわかった。この結果は、NKT細胞を利用した新たなGVHD抑制法の臨床応用への可能性を示すものと考えられる。

Research Products

• [Publications] Ferrara JLM, Cooke KR, Teshima T: "The pathophysiology of acute graft-versus-host disease"International Journal of Hematology. 78. 181-187 (2003)
• [Publications] Teshima I, Reddy P, Liu C, Williams D, Cooke KR, Ferrara JLM: "Impaired thymnic negative selection causes autoinunune graft-versus-host disease"Blood. 102. 429-435 (2003)
• [Publications] Ichiba T, Teshima T, Kuick R, Misek D, Liu C, Takada Y, Maeda Y, Reddy P, Williams D, Hanash S, Feriara JLM: "Early changes in gene expression profiles of hepatic GVHD uncovered by ologonucleotide mnicroarrays"Blood. 102. 763-771 (2003)
• [Publications] Clouthier SG, Cooke KR, Teshima T, Lowler KP, Liu C, Connolly K, Ferrara JLM: "Repifermin (Keratinocyte Growth Factor-2), reduces the severity of graft-versus-host disease while preserving a graft-versus-leukemia effect"Biol Blood Marrow Transplant. 9. 592-603 (2003)
• [Publications] Duffner U, Lu B, Hildebrandt GC, Teshima T, Williams DL, Reddy P, Ordemann R, Clouthier SG, Lowler K, Liu C, Gerard C, Cooke KR, Ferrara JLM: "Role of CXCR3 induced donor T-cell migration in acute GVHD"Experimental Hematology. 31. 897-902 (2003)
• [Publications] Reddy P, Teshima T, Fiildebrandt G, Williams DL, Liu C, Cooke KR, Ferrara JLM: "Pretreatment of donors with interleukin-18 attenuates acute graft-versus-host disease via STAT6 and preserves graft-versus-leukemia effects"Blood. 101. 2877-2885 (2003)
• [Publications] Teshima T, Ferrara JLM: "Clinical Bone Marrow and Blood Stem Cell Transplantation-Third Edition"Cambridge University Press. 1968 (2003)