2004 Fiscal Year Annual Research Report
抗原提示細胞ターゲッティングと免疫寛容導入によるGVHD予防法の開発
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15591007
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| Research Institution | KYUSHU UNIVERSITY |
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Principal Investigator |
豊嶋 崇徳 九州大学, 大学病院, 助教授 (40284096)
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| Keywords | graft-versus-host disease / -galactosylceramide / NKT cell / hematopoietic stem cell transplantation / dendritic cells / IL-4 / Th2 |
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| Research Abstract |
GVHD予防のための選択的抗原提示細胞標的療法の実現に向けて、まず標的とすべき細胞群の同定を行う必要があり、われわれの開発したマウスモデルの系を用いて実験を行った。その結果、レシピエント由来樹状細胞(DC)単独でGVHDを発症可能であることが示された。一方、ドナー由来DC、レシピエント由来B細胞単独ではGVHDは発症しなかった。これによりレシピエントDCがGVHD予防のための標的細胞であることが判明した。次に、免疫偏向と活性化T細胞アポトーシスなどの免疫学的機序を利用してin vivoでGVHDの制御が実現可能かどうか、マウス骨髄移植(BMT)モデルを用いて検討した。まず、合成NKTリガンドである、_-galactosylceramide(_-GarCer)を放射線照射後のレシピエントに投与し、そのIL-4産生能が保たれていることを確認した。次いで、BMTを実施し、直後に_-GarCer(100μg/kg)をレシピエントに投与した。移植後早期にレシピエントのリンパ節から分離したドナーT細胞のアロ抗原に対する反応は、NKTリガンド非投与群ではTh1応答性を示したのに対し、投与群ではTh2応答性を示した。これを反映し、投与群では非投与群に比し、血清中IFN-γとTNF-αの減少を認めた。これらの結果、NKTリガンド投与群において急性GVHDは抑制され、GVHD死亡率の劇的な改善がみられた。一方、レシピエントにNKT細胞の欠損したCD1d-/-マウスあるいはIL-4-/-マウスを使用した場合にはこの効果は見られず、レシピエントのNKT細胞のIL-4産生を介した反応であることが示唆された。また、STAT6^<-/->マウスをドナーにした場合にもNKTリガント投与の効果はみられず、ドナーT細胞のTh2シフトがこのGVHD抑制効果に関与していることが示された。これらの結果から、新たなGVHD抑制法の臨床応用への可能性が示された。
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Research Products
(5 results)
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[Journal Article] Role of CXCR3 induced donor T-cell migration in acute GVHD2003
Author(s)
Duffiner U, Lu B, Hildebrandt GC, Teshima T, Williams DL, Reddy P, Ordemann R, Cloutheir SG, Lowler K, Liu C, Gerard C, Cooke KR, Ferrara JLM
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Journal Title
Experimental Hematology 31・10
Pages: 897-902
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