破骨細胞由来新規骨髄腫増殖促進因子の同定と同因子を標的とした治療法の開発

2003 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15591010
• Research Institution: The University of Tokushima
• Principal Investigator: 安倍 正博 徳島大学, 医学部・歯学部附属病院, 講師 (80263812)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 松本 俊夫 徳島大学, 医学研究科, 教授 (20157374) ; 井上 大輔 徳島大学, 医学研究科, 講師 (60314853) ; 尾崎 修治 徳島大学, 医学部・歯学部附属病院, 講師 (90314872)
• Keywords: 多発性骨髄腫 / 破骨細胞 / 血管新生 / オステオポンチン

Research Abstract

【結果】1.末梢血単核細胞にM-CSF、sRANKLを添加し破骨細胞(OC)を形成した。骨髄腫(MM)細胞株OPC、U266、RPMI8226の増殖はOCの共存により骨髄間質細胞の共存に比べより著明に促進された。マウス前破骨細胞株C7も同様の促進活性を示した。2.OCによるMM細胞の増殖促進は抗IL-6抗体、抗αvβ3 integrin抗体で部分的に、また両者の接触の阻害によりほぼ完全に抑制された。3.OCは極めて多量にosteopontin(OPN)を産生し(6880+/-250ng/10^5 cells for 3 days)、また全てのMM細胞株はVEGFを構成的に産生していた。血管形成は、OPN、VEGFの添加でそれぞれ1.3、1.5倍に、両者の同時添加で2.0倍に促進した。また、OC培養上清(CM)はMM細胞株CMと同程度(1.5倍)に、両者の共培養のCMは2-2.5倍に血管形成を促進した。共培養のCMによる血管形成促進活性は抗αVβ3integrin抗体、抗VEGF抗体の同時添加で消失した。
【考察】OCは骨髄間質細胞に比べ効率よくMM細胞の生存、増殖を促進する。この促進活性はマウスOCによってももたらされ、マウスIL-6はヒト細胞には作用し得ないことより、IL-6以外のMM細胞の接触により産生が亢進するOC由来のMM増殖因子の存在が示唆された。また、MM細胞のみならずOCも血管新生を促進する。さらに、OC由来OPN-とMM細胞由来VEGFが協調的に血管新生を促進することが示された。従って、MM細胞により誘導されるOCは、骨破壊を来すのみならず、直接あるいは血管新生の促進を介し間接的にMMの進展を促進する可能性が示唆された。