2003 Fiscal Year Annual Research Report
白血病細胞における薬剤耐性機構の包括的解明と分子標的薬による耐性解除
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15591020
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| Research Institution | Jichi Medical University |
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Principal Investigator |
永井 正 自治医科大学, 医学部, 講師 (40237483)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
大嶺 謙 自治医科大学, 医学部, 助手 (90316521)
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| Keywords | imatinib / farnesyltransferase inhibitor / R115777 / CML / drug resistance / BCR / ABL |
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| Research Abstract |
ヒト慢性骨髄性白血病由来細胞株KCL22、K562およびKU812を親株として、ABLチロシンキナーゼ阻害剤imatinibに対する耐性細胞株KLC22/SR、K562/SRおよびKU812/SRをクローン化し、この6種類の細胞株を本研究に用いた。ファルネシル転移酵素阻害剤R115777とimatinibとの併用による細胞増殖抑制効果をSteel & Peckham法によるIsobologramで検討したところ、全ての細胞株で相乗的効果を認めた。その際、K562、KU812、K562/SRおよびKU812/SRでは、併用によりG0G1期細胞の比率が減少したのに対し、KCL22およびKCL22/SRではG0G1期細胞の比率が著明に増加した。また、KCL22およびKCL22/SRでは他の細胞株と異なりp27KIP1発現量の著明な増加を同時に認めた。一方、K562、KU812、K562/SRおよびKU812/SRでは、併用によりcleaved caspase 3発現量の増加とともにannexin V陽性細胞数の著明な増加を認めた。同様にKCL22およびKCL22/SRでもcleaved caspase 3発現量の増加を認めたが、annexin V陽性細胞数の増加はごくわずかにとどまった。以上の結果から、R115777とimatinibとの併用により、KCL22およびKCL22/SRではG1チェックポイントが機能してG0G1期の細胞が集積するのに対し、他の細胞株ではG1チェックポイントを乗り越えてアポトーシスが誘導されることが示唆された。G0G1期で停止している細胞はimatinibに対して耐性であると考えられることから、G1チェックポイントが機能する細胞に対しては、さらに細胞周期に作用する薬剤を追加する必要があると思われた。
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Research Products
(5 results)
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[Publications] Komatsu, N.: "A member of Forkhead transcription factor FKHRL1 is a downstream effector of STI571-induced cell cycle arrest in BCR/ABL expressing cells."J.Biological Chemistry. 278. 6411-6419 (2003)
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[Publications] Nagai, T.: "Oxidative stress is involved in hydroxyurea-induced erythroid differentiation."British J.Haematology. 121. 657-661 (2003)
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[Publications] Ohmine, K.: "Analysis of gene expression profiles in an imatinib-resistant cell line, KCL22/SR."Stem Cells. 21. 315-321 (2003)
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[Publications] Tarumoto, T.: "Ascorbic acid restores the sensitivity to imatinib through suppression of Nrf2-dependent gene expression in a imatinib-resistant cell line, KCL22/SR."Experimental Hematology. in press.
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[Publications] Uchida, N.: "EPO overcomes imatinib-induced apoptosis and induces erythroid differentiation in TF-1/bcr-abl cells."Stem Cells. in press.
