血小板増多に伴う腫瘍増殖機序の解析(血管新生スイッチの探索)

2003 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15591026
• Research Institution: Juntendo University
• Principal Investigator: 服部 浩一 順天堂大学, 医学部, 講師 (10360116)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): HEISSIG BEATE 順天堂大学, 医学部, 講師
• Keywords: マトリックスメタロプロテイナーゼ-9 / 血小板産生 / 巨核球分化 / 接着分子 / ケモカイン / Kit-ligand / 血管内皮細胞 / stromal cell-derived factor-1

Research Abstract

本研究の主眼は、生体における止血機構の中心を担う血小板の産生機序、血小板の前駆細胞にあたる巨核球の分化機構、さらに巨核球/血小板系と血管新生との関係を明らかにすることにある。
研究代表者らは、骨髄中の幹細胞の再生増殖と末梢血中への動員過程におけるmatrix metallo proteinase-9とこれに誘導される造血因子Kit-ligandの重要性を報告したが、これらの実験を通じて、これまで骨髄中の血液前駆細胞/幹細胞の動員因子として認知されてきた顆粒球コロニー刺激因子をはじめとする一部のサイトカイン/ケモカイン濃度依存性に血液系前駆細胞のみならず、血管内皮前駆細胞をも末梢血中へ動員することを発見し、これを基礎とした腫瘍血管新生新仮説を確立し、これを国際誌上で発表した。
さらに研究代表者らは各種生体分子を介した巨核球系細胞の分化成熟と血管新生機構との相互作用を明らかにするため、血小板産生過程において最も重要なサイトカインの一つであるトロンボポイエチン及びその受容体遺伝子欠損マウスを用いた実験を行い、stromal cell-derived factor-1をはじめとする巨核球活性型ケモカインはこうしたマウスの骨髄内でも巨核球分化を促進し、末梢血中の血小板数の著しい増加をもたらすこと、これらのケモカインが骨髄内接着分子発現を増強することによって、成熟した巨核球を骨髄内の骨芽細胞領域から血管領域へと誘導し、かつ血管内皮との接着を制御する作用を有すること、かつ巨核球の成熟過程における骨髄内血管領域の重要性を見出すことに成功した。本研究成果は骨髄細胞の未熟性とその移動に伴う骨髄内局在部位とが強い関連性を有することを示唆しており、加えて臨床現場においては、,これらのケモカインを使用した、様々な原因による血小板減少症に対する新しい治療法開発の可能性を提示した点で極めて意義深いものであるといえよう。

Research Products

• [Publications] Hattori K, Heissig B, Avecilla ST et al.: "Chemokine-mediated interaction of hematopoieticprogenitors with the bone marrow vascular niche is required for thrombopoiesis"Nature Medicine. 10. 64-71 (2004)
• [Publications] Heissig B, Werb Z, Rafii S, Hattori K: "Role of c-kit/Kit ligand signaling in regulating vasculogenesis."Thrombosis and Haemostasis. 90. 570-576 (2003)
• [Publications] Rafii S, Avecilla S, Shmelkov S, Shido K, Tejada R, Moore MAS, Heissig B, Hattori K: "Angiogenic factors reconstitute hematopoiesis by recruiting stem cells from bone marrow microenvironment."Annals of the New York Academy of Sciences. 996. 49-60 (2003)
• [Publications] Zhu Z, Hattori K, Zhang H et al.: "Inhibition of human leukemia model with human leukemia antibodies directed against vascular endothelialgrowth factor receptor 2. Correlation between antibody affinity and biological activity."Leukemia. 17. 604-611 (2003)
• [Publications] Hattori K, Rafii S, Heissig B: "The regulation of hematopoietic stem cell mobilization by chemokine SDF-1"Leukemia and Lymphoma. 575. 575-582 (2003)
• [Publications] 服部浩一: "血液・腫瘍性疾患と血管内皮前駆細胞"医学のあゆみ. 208. 607-612 (2004)
• [Publications] 服部浩一, Heissig Beate: "造血幹細胞の骨髄内Nicheからの再生と動員"細胞工学. 23. 68-73 (2004)
• [Publications] 服部浩一: "血管新生機序の最新知見"最新医学3月増刊. 58. 602-613 (2003)
• [Publications] 服部浩一: "MMP-9が誘導するkit-ligand産生とこれに伴うnicheにおける骨髄幹細胞の再生"分子細胞治療. 2. 132-133 (2003)