2003 Fiscal Year Annual Research Report

プロトロンビンに対する自己抗体のエピトープおよび血栓元性の病態の解析

Research Project

Project/Area Number	15591041
Research Institution	Hokkaido University
Principal Investigator	渥美達也北海道大学, 大学院・医学研究科, 講師 (20301905)
Keywords	プロトロンビン / ループスアンチコアグラント / 抗リン脂質抗体症候群 / 血栓症 / モノクローナル抗体 / トロンビン / ホスファチジルセリン
Research Abstract	昨年までの検討によって、抗リン脂質抗体症候群(APS)と関連する自己抗体して、従来知られていたβ2グリコプロテインI依存性抗カルジオリピン抗体とほぼ同頻度にホスファチジルセリン依存性抗プロトロンビン抗体(aPS/PT)が存在することを明らかにしてきた。そこで本研究では、aPS/PTの特性を明らかにして、その血栓原性との関連を検討した。 aPS/PTはin vitroではいわゆる「ループスアンチコアグラント」として抗凝固にはたらくのに、患者体内では血栓傾向と相関することが最大のパラドックスである。そこでマウスをヒトプロトロンビンで免疫し、ホスファチジルセリン-プロトロンビン複合体に反応するモノクローナル抗体(231D)を得た。231Dは、ホスファチジルセリン非依存性抗プロトロンビン抗体陰性、ウエスタンブロット陰性であり、APS患者にみられるaPS/PTのモデルであった。231Dを精製し、トロンビン生成に与える効果をクロモジェニックアッセイで検討した。その結果、全血漿成分が存在する状態では231Dはトロンビン生成を抑制して抗凝固活性を発揮したのに対して、プロトロンビナーゼのみの存在下では231Dは逆にトロンビン活性を亢進させた。このことはaPS/PTがリン脂質とプロトロンビンの親和性を亢進させて凝固反応の上流で利用できるリン脂質の量が減弱する、というループスアンチコアグラント活性の機序の仮説を示唆する。すなわちaPS/PTはトロンビン活性化の条件によりそれを亢進するか抑制するかが異なることを意味し、in vitroと生体内でのaPS/PTの上記パラドックス、あるいはAPS患者が「常に」ではなく「あるとき」血栓をおこす現象に矛盾しない。さらにトロンビン生成につづいてaPS/PTが細胞を活性化して止血関連分子を誘導することを示してきたが、本年度はその機序を231Dを用いてToll like receptorのトランスフェクト細胞などを材料に詳細に検討中である。

Research Products
(7 results)

All Other

All Publications (7 results)

[Publications] Amengual O, Atsumi T, Koike T: "Specificities, properties and clinical significance of antiprothrombin antibodies."Arthritis Rheum. 48. 886-895 (2003)
[Publications] Amengual O, Atsumi T, Khamashta MA.: "Tissue factor in antiphospholipid syndrome : Shifting the focus from coagulation to endothelium."Rheumatol. 42. 1029-1031 (2003)
[Publications] Sakai Y, Atsumi T, Itoh T, Koike T.: "Uveitis, pancarditis, haemophagocytosis, and abdominal masses."Lancet. 361. 834 (2003)
[Publications] Yamada H, Atsumi T, Kato EH, Shimada S, Morikawa M et al.: "Prevalence of diverse antiphospholipid antibodies in women with recurrent spontaneous abortion."Fertil Steril. 80. 1276-1278 (2003)
[Publications] Li N, Nakamura K, Jiang Y, Tsurui H, Matsuoka S, Abe M, Ohtsuji M, Nishimura H, Kato K, Kawai T, Atsumi T et al.: "Gain-of-function polymorphism in mouse and human Ltk : implications for the pathogenesis of systemic lupus erythematosus."Hum Mol Genet. 13. 171-179 (2004)
[Publications] Yasuda S, Atsumi t, Ieko M et al.: "Nicked beta2-glycoprotein I : A marker of cerebral infarct and a novel role in the negative feedback pathway of extrinsic fibrinolysis."Blood. (in press).
[Publications] 渥美達也: "3章.抗リン脂質抗体症候群"リウマチ・膠原病診療チェックリスト(三森経世編)(文光堂). 264-270 (2004)

2003 Fiscal Year Annual Research Report

プロトロンビンに対する自己抗体のエピトープおよび血栓元性の病態の解析

Principal Investigator

渥美 達也 北海道大学, 大学院・医学研究科, 講師 (20301905)

Research Products

[Publications] Amengual O, Atsumi T, Koike T: "Specificities, properties and clinical significance of antiprothrombin antibodies."Arthritis Rheum. 48. 886-895 (2003)

[Publications] Amengual O, Atsumi T, Khamashta MA.: "Tissue factor in antiphospholipid syndrome : Shifting the focus from coagulation to endothelium."Rheumatol. 42. 1029-1031 (2003)

[Publications] Sakai Y, Atsumi T, Itoh T, Koike T.: "Uveitis, pancarditis, haemophagocytosis, and abdominal masses."Lancet. 361. 834 (2003)

[Publications] Yamada H, Atsumi T, Kato EH, Shimada S, Morikawa M et al.: "Prevalence of diverse antiphospholipid antibodies in women with recurrent spontaneous abortion."Fertil Steril. 80. 1276-1278 (2003)

[Publications] Li N, Nakamura K, Jiang Y, Tsurui H, Matsuoka S, Abe M, Ohtsuji M, Nishimura H, Kato K, Kawai T, Atsumi T et al.: "Gain-of-function polymorphism in mouse and human Ltk : implications for the pathogenesis of systemic lupus erythematosus."Hum Mol Genet. 13. 171-179 (2004)

[Publications] Yasuda S, Atsumi t, Ieko M et al.: "Nicked beta2-glycoprotein I : A marker of cerebral infarct and a novel role in the negative feedback pathway of extrinsic fibrinolysis."Blood. (in press).

[Publications] 渥美達也: "3章.抗リン脂質抗体症候群"リウマチ・膠原病診療チェックリスト(三森経世編)(文光堂). 264-270 (2004)

渥美達也北海道大学, 大学院・医学研究科, 講師 (20301905)