2004 Fiscal Year Annual Research Report
制御性T細胞特異的転写因子を介した制御性T細胞誘導による自己免疫疾患治療法の開発
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15591050
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
三崎 義堅 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (60219615)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
川畑 仁人 東京大学, 医学部附属病院, 助手 (70334406)
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| Keywords | 制御性T細胞 / 転写因子 / 自己免疫疾患 / FOXP3 / SOCS3 |
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| Research Abstract |
CD4陽性ヘルパーT細胞のサブセットの一つであるCD4(+)CD25(+)制御性T細胞(以下Treg)は、免疫応答を負に制御し、免疫系のホメオスタシス維持の上で重要な役割を担っている。こうしたT細胞サブセットへの分化には転写因子が重要な役割を果たすと考えられているので、本研究では、Treg分化誘導能のある転写因子を同定し、その遺伝子を末梢血或いは関節浸潤T細胞に導入することにより、一度エフェクターメモリーT細胞に分化してしまった自己反応性T細胞を治療上望ましいTregに再分化させる治療戦略を開発することを目的とした。
卵白アルブミン(OVA)を全身の核内に発現するトランスジェニックマウスと、OVA特異的なT細胞レセプターを発現するTgとのダブルTgでは、自己反応性細胞が、胸腺でTregになる。このダブルTgから樹立したOVA特異的Treg細胞株とOVA特異的CD4(+)CD25(-)T細胞由来cDNAライブラリーをサブトラクションし、Treg特異的と考えられる転写因子FOXP3と(189)とを同定した。FOXP3は、昨年ほぼ同時期に他の3つのグループより我々に先んじて、Treg分化上重要であることが報告されてしまったので、FOXP3の機能を知るために、酵母2ハイブリッド法にて会合する分子を探索し、SOCS3を同定した。このSOCS3は、293細胞強制発現系だけでなく、FOXP3強制発現Tregクローンんにおいても、内在性のSOCS3との会合する事が確認された。さらにその会合にはSOCS3のおそらくSH2領域、FOXP3側の81-210アミノ酸領域が関与していることを見出した。SOCS3は免疫制御上重要な役割を果たすことがその欠失マウスより証明されており、また、Tregにおいて高発現しているので、FOXP3機能に対して重要だと予想される。
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