新規IkappaBキナーゼ阻害薬による関節リウマチの病態解析とその治療への展開

2003 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15591051
• Research Institution: Tokyo University of Foreign Studies
• Principal Investigator: 井上 哲文 東京外国語大学, 保健管理センター, 教授 (30092141)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 沢田 哲治 東京大学, 付属病院, 助手 (50235470)
• Keywords: Nuclear factor kappa B / Ikappa B kinase / 抗リウマチ薬

Research Abstract

今年度は、新規に開発・合成された一連のIkappa-B kinase (IKK)-beta阻害薬が、抗リウマチ薬として有用か否かに関する基礎実験の結果について検討した。Nuclear factor-kappa B (NF-kB)はTNF-aによる細胞内シグナル伝達に重要な転写因子であり、RAをはじめとする炎症性疾患の治療ターゲットとして注目されている。NF-kBは阻害タンパクであるIkappa-Bと会合した不活性型として細胞質に存在する。TNF-aなど細胞外刺激により、活性化されたIKKはIk-Bをリン酸化することでIk-B分解を誘導する。この結果、NF-kBは活性化され核内へ移行し、一連の標的遺伝子の転写を促進する。Nuclear factor-kappaB (NF-kB)はTNF-aによる細胞内シグナル伝達に重要な転写因子であり、RAをはじめとする炎症性疾患の治療ターゲットとして注目されている。本研究では、Computer-aided drug designによりIKK-beta阻害薬として同定された候補化合物の中から、in vitroにおいてRA滑膜細胞のサイトカイン産生抑制(ELISA)に優れた化合物を最初に選択した。この化合物はin vitroにおけるRA滑膜細胞の増殖、TNF-aにより誘導されるNF-kB活性(EMSA)やIKK活性(Western blotによるIkBのリン酸化および、免疫沈降したIKK複合体を用いたIn vitro kinase assay)をmicroMの濃度で抑制した。次に、これらの化合物がin vivoにおいて関節炎抑制効果があるか否か検討するため、腹腔あるいは経口投与によるマウスコラーゲン関節炎への影響を検討中である。