• Search Research Projects
  • Search Researchers
  • How to Use
  1. Back to project page

2004 Fiscal Year Annual Research Report

APPおよびプレセニリン変異における細胞死の研究

Research Project

Project/Area Number 15591223
Research InstitutionMie University

Principal Investigator

谷井 久志  三重大学, 医学部附属病院, 講師 (40346200)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 岡崎 祐士  三重大学, 医学部, 教授 (40010318)
城山 隆  三重大学, 医学部附属病院, 講師 (00252354)
武田 雅俊  大阪大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (00179649)
工藤 喬  大阪大学, 大学院・医学系研究科, 助教授 (10273632)
Keywords家族性アルツハイマー病 / APP(アミロイド前駆体タンパク) / プレセニリン / アポトーシス / Notch-1 / Notchβ / γセクレターゼ / Valine
Research Abstract

家族性アルツハイマー病(FAD)に関与するAPP(アミロイド前駆体タンパク)およびプレセニリン変異を導入した培養細胞系においてアルミニウムストレスなどを加えて細胞死への影響を調べ、FAD関連突然変異を有する細胞系で神経突起の伸張の障害やアポトーシスの増加を見出した。また、APPのmutation effectを検討するために、APPと同様にプレセニリンを含むγセクレターゼ複合体により細胞膜内の2箇所(S3およびS4)で切断を受けるNotch-1に注目し、これらの細確内切断の後で産生されるNotchβの特性について検討を行なった。すなわち、APPにおいてはβ切断とγ切断部位(γ40/42とγ49)によってアミロイドβが産生されるが、Notch-1においてはS2部位の切断とS4/S3切断によってNotchβが産生される。ここで、APPのγ切断部位(γ40/42とγ49)の前後とNotch-1のS3部位の直後にValineがあり、アミロイドβの産生において重要なγ切断においてValineが何らかの関連を持つ可能性を我々は想定した。Notch-1のS4部位にはValineがないことに着目し、Notch-1のS4切断部位周囲に人工的にValineに置換する突然変異(Valine-Scanning)を導入することによりγ切断に対するValineの影響を調べた。その結果、S4切断が中心であるという点は各種のValine Variantに共通である。複数得られたNotchβSpeciesにおいて、S4の前後のValine mutationによって発現量が大きく影響を受けること、切断効率についても変化が認められること、アミノ酸置換がより遠隔の切断に影響を与える場合があることなどが見出された。更にValineに置換した場合の切断についてもプレセニリン依存的であり、これらの切断はプレセニリンはγセクレターゼ複合体の特性を反映していると思われた。以上のように、これらの変化はAPPのγ切断部位におけるValineの影響に類似した面もあり、NotchのS4切断はAPPにおけるアミロイドβの生成機序のメカニズム解明のためのモデルとなりうる可能性を示唆している。

  • Research Products

    (6 results)

All 2004 2003

All Journal Article (6 results)

  • [Journal Article] Aluminum alters cell viability and axonal transport system in Alzheimer's disease pathogenic mutation-bearing cells2004

    • Author(s)
      Tanii H et al.
    • Journal Title

      Psychogeriatrics 4(in press)

  • [Journal Article] Alzheimer病(Alzheimer型痴呆)2003

    • Author(s)
      谷井久志, 武田雅俊
    • Journal Title

      日本臨床 領域別症候群シリーズ 40

      Pages: 243-247

    • Description
      「研究成果報告書概要(和文)」より
  • [Journal Article] 大うつ病2003

    • Author(s)
      谷井久志, 武田雅俊
    • Journal Title

      日本臨床 増刊号9 痴呆症学(1) 61

      Pages: 384-388

    • Description
      「研究成果報告書概要(和文)」より
  • [Journal Article] アポトーシス阻害蛋白とタウ蛋白との相互作用と神経細胞死に関する研究2003

    • Author(s)
      田中稔久, 谷井久志 他
    • Journal Title

      精神薬療研究年報 35

      Pages: 63-73

    • Description
      「研究成果報告書概要(和文)」より
  • [Journal Article] Creutzfeldt-jakob病2003

    • Author(s)
      谷井久志, 武田雅俊
    • Journal Title

      日本臨床 領域別症候群シリーズ 40

      Pages: 319-323

  • [Journal Article] 高齢者の主要疾患の診断と治療 うつ2003

    • Author(s)
      谷井久志, 武田雅俊
    • Journal Title

      Medicina 40

      Pages: 1702-1704

URL: 

Published: 2006-07-12   Modified: 2016-04-21  

Information User Guide FAQ News Terms of Use Attribution of KAKENHI

Powered by NII kakenhi