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2003 Fiscal Year Annual Research Report

神経膠腫と髄膜腫の悪性化におけるCDKN2A-ARF遺伝子失活の意義の解析

Research Project

Project/Area Number 15591546
Research InstitutionSaitama Medical University

Principal Investigator

安達 淳一  埼玉医科大学, 医学部, 助手 (70291143)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 松谷 雅生  埼玉医科大学, 医学部, 教授 (90010454)
西川 亮  埼玉医科大学, 医学部, 助教授 (90237678)
Keywordsglioma / CDKN2A / p14^<ARF>
Research Abstract

p14^<ARF>(以下ARF)はMDM2と結合し分解を促進させてp53の安定化と蓄積を来す作用を持つ。p53野生型神経膠芽腫の大部分でARF欠失が見られることから、ARF不活化がp53野生型gliomaの発生や進展に重要な役割を果たしていることが示唆される。そこで、本年度はin vivoでglioma細胞にARFをinducibleに発現できるシステムを樹立しARF発現がglioma細胞の増殖を抑えるかどうかを解析した。また、ARFと同じ遺伝子座にあるCDKN2A(p16)を発現させた場合との差異も検討し以下の結果を得た。
(1)ヌードマウス造腫瘍性を有しARF, p16がホモ欠失(HD)している、p53野生型glioma細胞U87とp53変異型のglioma細胞U251へ、その活性がDoxycycline(DOX)の存在によって抑制されるtrans-activator(TA)発現ベクターと、TAにより発現が制御されるARF, p16発現ベクターを順次導入し培地からDOXを除去すると外来性のARF及びp16が発現するクローンを得た。これらのクローンをDOX内服下のnude miceの皮下に移植して腫瘍を形成させた後、DOX内服の有無で目的遺伝子発現のON/OFF調節可能な系を樹立して遺伝子発現がglioma細胞へ及ぼす影響を解析した。
(2)ARF発現後、U87細胞において有意にin vivoでの腫瘍増大が抑制された。一方で、U251では増殖抑制作用は見られなかった。CDKN2A(p16)発現により両細胞とも腫瘍の増大抑制が見られた。
本実験によりARF欠失p53野生型glioma細胞の増殖はARFを機能させれば抑制できることが直接的に示された。従って、ARFがp53野生型gliomaの発生に関与している可能性が強く考えられた。現在、この系を用いARFがgliomaの増殖を抑える際の様式、分子機構につき詳細な解析を行っている。

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Published: 2005-04-18   Modified: 2016-04-21  

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