慢性炎症性疾患続発性の骨粗鬆症発症における細胞周期関与の解明

2004 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15591608
• Research Institution: University of Occupational and Environmental Health, Japan
• Principal Investigator: 清水 建詞 産業医科大学, 医学部, 助手 (60299617)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 中村 利孝 産業医科大学, 医学部, 教授 (50082235) ; 酒井 昭典 産業医科大学, 医学部, 助教授 (90248576) ; 成澤 研一郎 産業医科大学, 医学部, 講師 (20269062)
• Keywords: P21 / 細胞周期 / 関節炎 / 骨塩量 / 骨粗鬆症 / 卵巣摘出 / 骨芽細胞 / 破骨細胞

Research Abstract

慢性関節リウマチなど全身性炎症疾患に合併する続発性骨粗鬆症には破骨細胞性骨吸収の亢進が原因と考えられている。今実験の目的はp21蛋白(細胞周期を静止期にとどめる)を過剰発現さたマウスに関節炎を発症させ、続発する破骨細胞性骨吸収を制御できるか否かを明らかにすることである。
これまでの実験で、オステオカルシン遺伝子にヒトp21遺伝子を導入したC57BL/6Jマウスを用いて、関節炎および卵巣摘出(以下OVX)による骨量の減少(脛骨、大腿骨)を観察したがp21蛋白過剰発現による骨量減少抑制効果は認められなかった。また、さらに今年度、上記のマウスを用いて尾部懸垂マウスの非荷重後肢における骨量減少および再荷重後の骨量増加についても観察したが、wild-typeマウスと差が見られなかった。
最近破骨細胞形成に重要な、骨芽細胞におけるRANKLの発現がより幼弱な段階において優位であることが報告され(Atkins et al.JBMR2003)、オステオカルシンが発現するタイミングでは破骨細胞形成に影響が小さいと考えられた。逆に破骨細胞形成に大きな影響を与えるのは幼弱な段階の骨芽細胞であって、この増殖盛んな段階の骨芽細胞にP21蛋白を発現させ細胞周期を静止期にとどめることで破骨細胞形成を抑制できる可能性がある。
そこで、幼弱骨芽細胞で発現する1型コラーゲンA1遺伝子にヒトp21遺伝子導入したマウスのコロニーを作成中であり以下の実験を計画中である。
目的は関節炎に続発する骨量減少がp21蛋白の過剰発現により制御できるか否かを明らかにすることとし、col1A1-p21遺伝子を導入したC57BL/6Jマウス(以下(+/-))と、その同腹のwild-typeマウス(以下(-/-))に関節炎用カクテルを用いて関節炎を発症させ4週後に両脛骨を摘出し骨塩量測定および骨形態計測を行う。