2005 Fiscal Year Annual Research Report
ペプチドアナログの抗腫瘍効果および卵巣に及ぼす効果の作用メカニズムの分子的解明
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15591731
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
矢野 哲 東京大学, 医学部附属病院, 助教授 (90251264)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
中川 俊介 東京大学, 医学部附属病院, 助手 (70270874)
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| Keywords | GnRHアナログ / GnRHアンタゴニスト / GnRH II / 卵巣 / 子宮内膜癌 / 子宮内膜症 / アポトーシス / 細胞周期 |
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| Research Abstract |
本研究では、まずGnRH IIの抗腫瘍効果の作用メカニズムを分子・細胞レベルで検討した。一方、GnRHおよび、そのアナログは、卵巣顆粒膜細胞のアポトーシスを誘導することにより卵胞閉鎖を促進することを、我々はこれまで報告してきた。本研究では、さらに、顆粒膜細胞におけるアポトーシス誘導の調節機構の詳細についてFas/FasリガンドシステムとNO情報伝達系の相互作用の面から検討した。本研究期間中に、GnRH IアンタゴニストのCetrorelixはヒト子宮内膜癌細胞株HEC-1Aに対して直接的抗腫瘍効果を有するが、このメカニズムとして、癌抑制蛋白p53の活性を増強し細胞周期制御因子cdc2を不活化することにより細胞周期のG2期停止を誘導することを明らかにしてきた。今回は、GnRH IIがGnRH IアンタゴニストのCetrorelixと同様に、ヒト子宮内膜癌細胞株HEC-1Aに対して直接的抗腫瘍効果を有することを明らかにした。また、GnRH IIは子宮内膜症性卵巣嚢胞の間質細胞に対してその細胞増殖および向炎症因子発現を抑制するが、子宮内膜症患者の局所での発現レベルは正常者子宮内膜より低いことから、GnRH IIによる局所での自己制御機構の破綻が子宮内膜症の発症・進展に影響を与える可能性を示した。次に、ラット卵巣顆粒膜細胞において、Fas/FasリガンドシステムはCaspase系を介してアポトーシスを誘導しiNOSの発現を抑制する一方、NO情報伝逮系はCaspaseの発現を抑制してFas/Fasリガンドシステムによるアポトーシスを阻止することを明らかにした。すなわち、卵胞閉鎖過程においてFas/FasリガンドシステムとNO情報伝達系との間にクロストークの存在することを明らかにした。このメカニズムは、婦人科腫瘍細胞においても同様に存在する可能性がある。
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