カルシトニン遺伝子関連ペプチドによる敗血症性ショック治療の分子基盤の確立

2003 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15591919
• Research Institution: Kumamoto University
• Principal Investigator: 岡嶋 研二 熊本大学, 大学院・医学薬学研究部, 助教授 (60152295)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 内場 光浩 熊本大学, 医学部附属病院, 助手 (90315292)
• Keywords: CGRP / カプサイシン知覚神経 / 腫瘍壊死因子 / プロスタグランディン / 敗血症性ショック / 一酸化窒素 / iNOS

Research Abstract

ラットにエンドトキシン(ET)を5mg/kg静注すると、肺でTNF-αの上昇、引き続き誘導型NO合成酵素(iNOS)の誘導、血中NOx濃度の著明な上昇、そして血圧低下が認められる。肺では、組織カルシトニン遺伝子関連ペプチド(CGRP)濃度の上昇が認められ、血中では同じ時にピークを示し、PGI2の代謝産物である6-keto-PGF1a濃度の上昇が認められる。血中6-keto-PGF1a濃度の上昇は、カプサイシン感受性知覚神経の活性化阻害物質であるカプサゼピンおよびCGRP拮抗物質であるCGRP8-37投与により阻害された。ETを1mg/kg投与すると、より軽度な上記の変化が認められるが、カプサゼピンやCGRP8-37投与で、エンドトキシンによって惹起される一連の現象は増悪した。CGRPの静脈内投与は、これらのエンドトキシン投与によって惹起される現象を阻害した。これまでに、このラットショックモデルでは、PGI2がTNF-αの産生を阻害して、ショックを軽減することを報告している。これらの事実を考え合わせると、エンドトキシンによるラットショック発生過程において、カプサイシン感受性知覚神経の活性化により放出されるCGRPは、PGI2産生を促進て、TNF-αの産生を制御し、ショックを抑制する役割を有している可能性を示す。また、CGRPは血管拡張作用を有するものの、ショック治療薬剤として有用である可能性も示された。

Research Products

• [Publications] Harada N, Okajima K, Uchiba M, Katsuragi T.: "Contribution of capsaicin-sensitive sensory neurons to stress-induced increases in gastric tissue levels of prostaglandins in rats"Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 285・6. G1214-G1224 (2003)
• [Publications] Sakamoto T, Ogawa H, Takazoe K, Yoshimura M, Shimomura H, Moriyama Y, Arai H, Okajima K.: "Effect of activated protein C on plasma plasminogen activator inhibitor activity in patients with acute myocardial infarction treated with alteplase : comparison with unfractionated heparin"J Am Coll Cardiol. 42・8. 1389-1394 (2003)
• [Publications] Yuksel M, Okajima K, Uchiba M, Okabe H.: "Gabexate mesilate, a synthetic protease inhibitor, inhibits lipopolysaccharide-induced tumor necrosis factor-a production by inhibiting activation of both nuclear factor-kB and activator protein-1 in human monocytes"J Pharmacol Exp Ther. 305・1. 298-305 (2003)
• [Publications] Mizutani A, Okajima K, Uchiba M, Isobe H, Harada N, Mizutani SRN, Noguchi T.: "Antithrombin reduces ischemia/reperfusion-induced renal injury in rats by inhibiting leukocyteactivation through promotion of prostacyclin production"Blood. 101・8. 3029-3036 (2003)
• [Publications] Naruo S, Okajima K, Taoka Y, Uchiba M, Nakamura T, Okabe H, Takagi K.: "Prostaglandin El reduces compression trauma-induced spinal cord injury in rats manily by inhibiting neutrophil activation"J Neurotrauma. 20・2. 221-228 (2003)
• [Publications] Okajima K, Harada N, Uchiba M.: "Microthrombus formation enhances tumor necrosis factor-a production in the development of ischemia/reperfusion-induced liver inury in rats"J Thromb Haemostas. 1・6. 1316-1317 (2003)
• [Publications] Okajima K.: "Disseminated Intravascular Coagulation"Landes Bioscience. 9 (2003)